El sistema de administración de fármacos de circuito cerrado podría mejorar la quimioterapia

Cuando los pacientes con cáncer se someten a quimioterapia, las dosis de la mayoría de los medicamentos se calculan en función de la superficie corporal del paciente. Este indicador se estima mediante una ecuación en la que se sustituyen la altura y el peso del paciente. Esta ecuación se formuló en 1916 basándose en datos de sólo nueve pacientes.

Este enfoque simplista de la dosificación no tiene en cuenta otros factores y puede dar lugar a que al paciente se le recete demasiado o muy poco medicamento. Como resultado, algunos pacientes pueden experimentar una toxicidad excesiva o falta de eficacia debido a su quimioterapia.

Para mejorar la precisión de la dosificación de la quimioterapia, los ingenieros del MIT han desarrollado un enfoque alternativo que permite personalizar la dosis para cada paciente. Su sistema mide la cantidad de medicamento en el cuerpo del paciente y estos datos se ingresan en el controlador, que puede ajustar la velocidad de infusión en consecuencia.

Este enfoque puede ayudar a compensar las diferencias en la farmacocinética de los fármacos causadas por la composición corporal, la predisposición genética, la toxicidad orgánica inducida por la quimioterapia, las interacciones con otros medicamentos y alimentos y las fluctuaciones circadianas en las enzimas responsables de descomponer los fármacos de quimioterapia, afirman los investigadores.

"Al reconocer los avances en la comprensión de cómo se metabolizan los medicamentos y aplicar herramientas de ingeniería para simplificar la dosificación personalizada, creemos que podemos ayudar a transformar la seguridad y eficacia de muchos medicamentos", afirma Giovanni Traverso, profesor asistente de ingeniería mecánica en el MIT y un gastroenterólogo en el hospital. Brigham and Women's Hospital y autor principal del estudio.

Louis DeRidder, un estudiante de posgrado del MIT, es el autor principal del artículo publicado en Med.

Monitoreo continuo

En este estudio, los investigadores se centraron en un medicamento llamado 5-fluorouracilo, que se usa para tratar el cáncer colorrectal y otros tipos de cáncer. El medicamento generalmente se administra durante un período de 46 horas y la dosis se determina mediante una fórmula basada en la altura y el peso del paciente, que proporciona una estimación de la superficie corporal.

Sin embargo, este enfoque no tiene en cuenta las diferencias en la composición corporal, que pueden afectar la distribución del fármaco en el cuerpo, ni las variaciones genéticas que afectan su metabolismo. Estas diferencias pueden provocar efectos secundarios perjudiciales si se consume demasiado medicamento. Si el medicamento no es suficiente, es posible que no elimine el tumor como se esperaba.

"Las personas con la misma superficie corporal pueden tener alturas y pesos muy diferentes, diferente masa muscular o genética, pero siempre que la altura y el peso incluidos en esta ecuación den la misma superficie corporal, su dosis es idéntica". Dice DeRidder, candidato a doctorado en el programa de ingeniería médica y física médica del Programa de Tecnología y Ciencias de la Salud de Harvard-MIT.

Otro factor que puede cambiar la cantidad de fármaco en la sangre en un momento dado es la fluctuación circadiana de una enzima llamada dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), que descompone el 5-fluorouracilo. La expresión de DPD, como muchas otras enzimas del cuerpo, está regulada por un ritmo circadiano. Así, la degradación del 5-FU DPD no es constante, sino que varía según la hora del día. Estos ritmos circadianos pueden provocar fluctuaciones diez veces mayores en la cantidad de 5-fluorouracilo en la sangre de un paciente durante el transcurso de una infusión.

"Usando el área de superficie corporal para calcular la dosis de quimioterapia, sabemos que dos personas pueden tener toxicidades completamente diferentes a las del 5-fluorouracilo. Un paciente puede tener ciclos de tratamiento con una toxicidad mínima y luego un ciclo con una toxicidad terrible. Algo cambió en la forma en que esto El paciente metaboliza la quimioterapia de un ciclo al siguiente. Nuestro método de dosificación obsoleto no captura estos cambios y, como resultado, los pacientes sufren”, afirma Douglas Rubinson, oncólogo clínico del Dana-Farber Cancer Institute y autor del artículo.

Una forma de intentar compensar la variabilidad en la farmacocinética de la quimioterapia es una estrategia llamada monitorización terapéutica del fármaco, en la que el paciente proporciona una muestra de sangre al final de un ciclo de tratamiento. Después de analizar esta muestra para determinar las concentraciones del medicamento, la dosis se puede ajustar, si es necesario, al inicio del siguiente ciclo (generalmente después de dos semanas para el 5-fluorouracilo).

Se ha demostrado que este enfoque produce mejores resultados para los pacientes, pero no se ha utilizado ampliamente para quimioterapias como el 5-fluorouracilo.

Los investigadores del MIT querían desarrollar un tipo similar de monitorización, pero de forma automatizada, que pudiera personalizar la dosis del fármaco en tiempo real, lo que podría conducir a mejores resultados para los pacientes.

En su sistema de circuito cerrado, las concentraciones de fármacos se pueden controlar continuamente y esta información se utiliza para ajustar automáticamente la velocidad de infusión del fármaco de quimioterapia para mantener la dosis dentro del rango objetivo.

Este sistema de circuito cerrado permite personalizar la dosificación del fármaco para tener en cuenta los ritmos circadianos de los niveles cambiantes de las enzimas metabolizadoras de fármacos, así como cualquier cambio en la farmacocinética del paciente desde el último tratamiento, como la toxicidad orgánica inducida por la quimioterapia.

Para hacer que la dosificación de la quimioterapia sea más precisa, los ingenieros del MIT han desarrollado una forma de medir continuamente la cantidad de fármaco en el cuerpo de un paciente durante una infusión de horas. Esto ayudará a compensar las diferencias causadas por la composición corporal, la genética, la toxicidad de los fármacos y las fluctuaciones circadianas. Fuente: Proporcionado por investigadores.

El nuevo sistema desarrollado por los investigadores, conocido como CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), utiliza equipos disponibles comercialmente para cada paso. Se toman muestras de sangre cada cinco minutos y se preparan rápidamente para el análisis. Se mide la concentración de 5-fluorouracilo en la sangre y se compara con el rango objetivo.

La diferencia entre las concentraciones objetivo y medida se ingresa en el algoritmo de control, que luego ajusta la velocidad de infusión si es necesario para mantener la dosis dentro del rango de concentración en el que el fármaco es eficaz y no tóxico.

“Hemos desarrollado un sistema en el que podemos medir continuamente las concentraciones de fármacos y ajustar la velocidad de infusión en consecuencia para mantener las concentraciones de fármacos dentro de la ventana terapéutica”, dice DeRidder.

Ajuste rápido

En pruebas con animales, los investigadores descubrieron que al usar CLAUDIA, pudieron mantener la cantidad de fármaco que circula en el cuerpo en el rango objetivo aproximadamente el 45 por ciento del tiempo.

Los niveles del fármaco en animales que recibieron quimioterapia sin CLAUDIA permanecieron en el rango objetivo sólo el 13 por ciento del tiempo en promedio. En este estudio, los investigadores no probaron la efectividad de los niveles del fármaco, pero se cree que mantener las concentraciones dentro de la ventana objetivo produce mejores resultados y menos toxicidad.

CLAUDIA también pudo mantener la dosis de 5-fluorouracilo en el rango objetivo incluso cuando se le administró un medicamento que inhibe la enzima DPD. En animales tratados con este inhibidor sin control ni ajuste continuos, los niveles de 5-fluorouracilo aumentaron hasta ocho veces.

Para esta demostración, los investigadores realizaron manualmente cada paso del proceso utilizando equipos disponibles en el mercado, pero ahora planean automatizar cada paso para que el monitoreo y los ajustes de dosis se puedan realizar sin intervención humana.

Para medir las concentraciones de fármacos, los investigadores utilizaron cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (HPLC-MS), una técnica que se puede adaptar para detectar prácticamente cualquier tipo de fármaco.

“Vislumbramos un futuro en el que podremos utilizar CLAUDIA para cualquier fármaco que tenga propiedades farmacocinéticas adecuadas y sea detectable mediante HPLC-MS, lo que permitirá una dosificación personalizada para muchos fármacos diferentes”, afirma DeRidder.