La mejora mitocondrial revierte la acumulación de proteínas en el envejecimiento y el Alzheimer

Se sabe desde hace tiempo que una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer y la mayoría de las demás enfermedades neurodegenerativas es la formación de agregados de proteínas insolubles en el cerebro. Incluso durante el envejecimiento normal sin enfermedad, las proteínas insolubles se acumulan.

Hasta la fecha, los enfoques para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer no han abordado la contribución de la insolubilidad proteica como un fenómeno general, sino que se han centrado en una o dos proteínas insolubles. Recientemente, investigadores del Instituto Buck completaron un estudio sistemático en gusanos que presenta un panorama complejo de las relaciones entre las proteínas insolubles en las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento. Además, el trabajo demostró una intervención que puede revertir los efectos tóxicos de los agregados al mejorar la salud mitocondrial.

"Nuestros hallazgos sugieren que apuntar a las proteínas insolubles puede proporcionar una estrategia para prevenir y tratar una variedad de enfermedades relacionadas con la edad", dijo Edward Anderton, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Gordon Lithgow y uno de los primeros autores del estudio publicado en la revista GeroScience.

«Nuestro estudio demuestra cómo mantener la salud mitocondrial puede combatir la agregación proteica asociada tanto al envejecimiento como a la enfermedad de Alzheimer», afirmó el Dr. Manish Chamoli, investigador postdoctoral en el laboratorio de Gordon Lithgow y Julie Andersen, y uno de los primeros autores del estudio. «Al mejorar la salud mitocondrial, podemos potencialmente ralentizar o revertir estos efectos nocivos, ofreciendo nuevas maneras de tratar tanto el envejecimiento como las enfermedades relacionadas con la edad».

Los resultados apoyan la hipótesis gerontológica

El fuerte vínculo entre las proteínas insolubles que contribuyen al envejecimiento normal y las enfermedades también respalda una visión más amplia de cómo se producen el envejecimiento y las enfermedades relacionadas.

"Podríamos argumentar que este trabajo realmente respalda la hipótesis gerontológica de que existe una vía común tanto para la enfermedad de Alzheimer como para el envejecimiento en sí. El envejecimiento causa enfermedades, pero los factores que las conducen aparecen muy temprano", afirmó Gordon Lithgow, PhD, profesor Buck, vicepresidente de asuntos académicos y autor principal del estudio.

El hecho de que el equipo haya encontrado un proteoma insoluble central enriquecido con numerosas proteínas que no se habían considerado previamente crea nuevos objetivos de investigación, afirmó Lithgow. «En cierto modo, esto plantea la cuestión de si deberíamos analizar cómo se manifiesta el Alzheimer en personas muy jóvenes», concluyó.

Más allá del amiloide y la tau

Hasta la fecha, la mayor parte de la investigación sobre el Alzheimer se ha centrado en la acumulación de dos proteínas: beta amiloide y tau. Sin embargo, estos agregados insolubles contienen en realidad miles de otras proteínas, según Anderton, y se desconocía su papel en el Alzheimer. Además, su laboratorio y otros han observado que las proteínas insolubles también se acumulan durante el proceso normal de envejecimiento sin enfermedad. Estas proteínas insolubles de animales mayores, al mezclarse con beta amiloide en un tubo de ensayo, aceleran la agregación de amiloide.

El equipo se preguntó cuál era la conexión entre la acumulación de agregados de Alzheimer y el envejecimiento sin la enfermedad. Centrándose en la beta amiloide, utilizaron una cepa del gusano microscópico Caenorhabditis elegans, utilizado desde hace tiempo en la investigación del envejecimiento, que había sido modificado genéticamente para producir proteína amiloide humana.

Anderton afirmó que el equipo sospechaba que la beta amiloide podría causar cierto grado de insolubilidad en otras proteínas. «Descubrimos que la beta amiloide causa una insolubilidad masiva, incluso en animales muy jóvenes», explicó Anderton. Descubrieron que existe un subconjunto de proteínas que parecen ser muy vulnerables a la insolubilidad, ya sea debido a la adición de beta amiloide o durante el proceso normal de envejecimiento. A este subconjunto vulnerable lo denominaron «proteoma insoluble central».

El equipo también demostró que el núcleo del proteoma insoluble está lleno de proteínas que ya se han relacionado con una variedad de enfermedades neurodegenerativas más allá del Alzheimer, incluidas las enfermedades de Parkinson, Huntington y priónicas.

"Nuestro estudio demuestra que el amiloide podría actuar como motor de esta agregación normal relacionada con la edad", afirmó Anderton. "Ahora tenemos evidencia clara, creo que por primera vez, de que tanto el amiloide como el envejecimiento afectan a las mismas proteínas de forma similar. Es muy posible que se trate de un círculo vicioso en el que el envejecimiento causa insolubilidad, y la beta amiloide también causa insolubilidad, y simplemente se refuerzan mutuamente".

La proteína amiloide es altamente tóxica para los gusanos, y el equipo quería encontrar una manera de revertir dicha toxicidad. "Dado que cientos de proteínas mitocondriales se vuelven insolubles tanto durante el envejecimiento como tras la expresión de la beta amiloide, pensamos que si podíamos mejorar la calidad de las proteínas mitocondriales con un compuesto, tal vez podríamos revertir algunos de los efectos negativos de la beta amiloide", explicó Anderton. Eso fue exactamente lo que descubrieron al usar urolitina A, un metabolito natural producido en el intestino al comer frambuesas, nueces y granadas, conocido por mejorar la función mitocondrial: retrasó significativamente los efectos tóxicos de la beta amiloide.

"Lo que quedó claro a partir de nuestros datos fue la importancia de las mitocondrias", afirmó Anderton. Una conclusión, según los autores, es que la salud mitocondrial es fundamental para la salud general. "Las mitocondrias tienen una fuerte conexión con el envejecimiento. Tienen una fuerte conexión con la beta amiloide", añadió. "Creo que nuestro estudio es uno de los pocos que demuestra que la insolubilidad y la agregación de estas proteínas podrían ser un vínculo entre ambos procesos".

"Dado que las mitocondrias son tan importantes para todo esto, una forma de romper el ciclo de deterioro es reemplazar las mitocondrias dañadas con mitocondrias nuevas", dijo Lithgow. "¿Y cómo se logra eso? Haciendo ejercicio y llevando una dieta saludable".