Reutilización de fármacos aprobados en humanos para el tratamiento de enfermedades priónicas

Los priones son patógenos anormales que pueden transmitirse y causar el plegamiento incorrecto de ciertas proteínas celulares normales. Las enfermedades priónicas son el nombre general de un grupo de enfermedades neurodegenerativas incurables y mortales que afectan no solo a los humanos, sino también a animales salvajes y domésticos. Estas enfermedades incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en humanos, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB o "enfermedad de las vacas locas") en el ganado vacuno y la enfermedad de desgaste crónico (ECC), que afecta a ciervos, alces y ciervos australianos.

El evento clave en estas enfermedades es la conversión de la proteína priónica (PrPC) de su forma normal a una estructura patológica (PrPSc), tóxica para las neuronas y capaz de autorreplicarse uniéndose a moléculas de PrPC no convertidas. Esta capacidad de autorreplicación hace que estas proteínas mal plegadas sean infecciosas, con enormes implicaciones para la salud pública.

En un nuevo estudio, investigadores de la Facultad de Medicina Chobanian y Avdisian de la Universidad de Boston identificaron 10 compuestos que pudieron reducir los niveles de PrPSc en células infectadas y demostraron que las moléculas más potentes también podrían prevenir la toxicidad observada cuando se aplicó PrPSc a neuronas cultivadas.

"Resulta emocionante que cinco de estas moléculas ya se utilicen en la práctica médica: rimcazol y haloperidol para el tratamiento de afecciones neuropsiquiátricas, (+)-pentazocina para el tratamiento del dolor neuropático, y SA 4503 y ANAVEX2-73 en ensayos clínicos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico y la enfermedad de Alzheimer, respectivamente", explicó el autor principal, el Dr. Robert SS Mercer, profesor de bioquímica y biología celular de la facultad.

Los investigadores estudiaron inicialmente las propiedades antipriónicas de estas moléculas, ya que se sabía que se unían a los receptores sigma (σ1R y σ2R), que se creía que estaban involucrados en la proliferación de priones. Mediante la tecnología de inactivación génica (CRISPR), descubrieron que los receptores sigma no eran el objetivo de estos fármacos por sus propiedades antipriónicas.

Utilizando células Neuro2a (N2a) de un modelo experimental infectado con priones, las células fueron expuestas a concentraciones crecientes de cada fármaco y se determinaron los niveles de PrPSc. Luego, utilizaron la tecnología CRISPR para editar los genes σ1R y σ2R de modo que ya no codificaran la proteína, y descubrieron que esto no tuvo efecto en la reducción de los niveles de PrPSc observada con los fármacos. Esto los llevó a concluir que σ1R y σ2R no eran responsables de los efectos antipriónicos de estos fármacos. Luego, probaron la capacidad de estos fármacos para inhibir la conversión de PrPC en PrPSc y descubrieron que no tenían efecto en estas reacciones fuera de las células, lo que indica que otra proteína estaba involucrada en las acciones de los fármacos.

Las enfermedades priónicas tienen enormes implicaciones para la salud pública, desde la seguridad del suministro de sangre hasta la correcta desinfección del instrumental quirúrgico utilizado en neurocirugía, afirmaron los investigadores. «Desde una perspectiva clínica, creemos que este estudio ha identificado propiedades antipriónicas en fármacos que ya han demostrado ser seguros para su uso en humanos. Por ello, especialmente dada la falta de tratamientos eficaces para estas enfermedades, estos compuestos podrían reutilizarse para tratar las enfermedades priónicas», afirmó el autor principal del estudio, el Dr. David A. Harris, profesor y director del Departamento de Bioquímica y Biología Celular de la facultad.

Estos resultados se publican en línea en la revista ACS Chemical Neuroscience.