Enfermedades priónicas: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

Las enfermedades priónicas son un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por daño cerebral progresivo y desenlace letal.

Código ICD-10

A81.9. Infecciones virales lentas del sistema nervioso central, no especificadas.

¿Qué causa las enfermedades priónicas?

La causa de las enfermedades priónicas de humanos y animales es una proteína llamada prión, un conformador (forma conformacional) de la proteína celular normal que se encuentra en el cuerpo de todos los mamíferos y humanos. En el cuerpo humano, el gen que codifica la síntesis de proteína priónica celular se designa como PRNP. La proteína prión "celular" no infecciosa generalmente se conoce como PrP ^s (el índice "C" es la letra inicial de la palabra en inglés cell -cell). La proteína priónica "celular" participa en la transmisión de señales fisiológicas, interactuando con los componentes de las sinapsis, es decir, participa en el funcionamiento de los sistemas de señalización de las células, en particular las neuronas. La vida media de la PrP ^c es de 4-6 horas.

Para designar la forma conformacional de la proteína prión celular, que tiene propiedades infecciosas, ^{se usa} la designación PrP ^Sc. La infecciosidad de la proteína prión es la primera letra de la enfermedad priónica más común: tembladera - "Sc" (del inglés scrapie). Las formas infecciosas de priones son partículas de proteína de bajo peso molecular (peso molecular 27-30 kDa), a veces denominadas PrP27-30. La longitud de su cadena polipeptídica es de 253-254 residuos de aminoácidos.

La acumulación de la proteína prión infecciosa es causada por el contacto de dos moléculas - comenzando proteína PrP ^con y proteína prión infecciosa PrP ^Sc. En el proceso de interacción con la proteína celular normal PrP ^{c, la} proteína infecciosa induce cambios estructurales (conformacionales) en ella y la convierte en una proteína similar, irreversiblemente infecciosa. Por lo tanto, la acumulación de la proteína prión infecciosa no es un resultado de la síntesis en las moléculas organismo infectado PrP ^Sc, y debido a los cambios conformacionales ya están presentes en el cuerpo moléculas PrP normales ^con. El proceso de acumulación de proteína prión infecciosa es parecido a una avalancha.

Si las células están infectadas con moléculas infecciosas únicas, el número de moléculas de PrP es ^Sc. Formado durante el día, alcanza 500-1000, durante el año - hasta medio millón. Esto es inconmensurablemente más pequeño que la tasa de multiplicación de bacterias y virus (muchos millones de partículas en cuestión de horas), lo que explica la larga duración del período de incubación de las enfermedades priónicas.

Los priones de diferentes especies de animales tienen serias diferencias en la estructura primaria. Dado que el prión infeccioso solo inicia el proceso de conversión de un homólogo celular normal en PrPS, como resultado del proceso infeccioso, los priones aparecen con una estructura primaria peculiar solo para esta especie. Se ha obtenido evidencia molecular y biológica del cruce de priones de barreras interespecíficas y la capacidad de adaptarse a un nuevo huésped, es decir, se ha demostrado la posibilidad de transmitir un agente de infecciones priónicas de animales a humanos.

Morfología de priones

Los priones en las células infectadas se encuentran predominantemente en la fracción microsomal. Morfológicamente, los priones en los tejidos del cuerpo están representados por una forma polimérica (moléculas agregadas de la proteína prión PrP27-30) y se ven como elementos en forma de barra (fibrillas). En términos de propiedades ultraestructurales e histoquímicas, son idénticos a los amiloides, pero este material similar a amiloide no es infeccioso, ya que solo las moléculas de priones individuales poseen propiedades infecciosas.

Propiedades fisicoquímicas de los priones

Para los priones que se caracterizan por un nivel inusualmente alto de resistencia a factores químicos y físicos, inusual incluso para las proteínas termoestables. Los priones son estables a una temperatura de 90 ° C durante 30 min y se inactiva solamente por tratamiento en autoclave durante 30 minutos a 135 ° C. Priones infecciosos son moléculas hidrófobas, y tienen una tendencia pronunciada a agregarse entre sí y con las proteínas y estructuras celulares. Los priones (de PrP ^{de Sc} ) son resistentes a los siguientes reactivos y las influencias físicas: aldehídos, nucleasas, disolventes orgánicos, detergentes no iónicos e iónicos, radiación UV y radiación ionizante.

Patogénesis de enfermedades priónicas

La reproducción primaria de los priones se produce en las células dendríticas, las glándulas linfáticas, el bazo y el timo. PrP ^{Sc se} acumula en las células y se acumula en las vesículas citoplásmicas. Los priones pueden diseminarse por transporte axonal, desde el bazo a través del conducto linfático torácico y más allá a lo largo de los troncos nerviosos, el cerebro y la médula espinal superior se ven afectados. Las diferencias de deformación se manifiestan en la duración del período de incubación, la topografía de las estructuras cerebrales afectadas, la especificidad con respecto al huésped.

Característica de la ausencia completa de una respuesta inmune y la respuesta inflamatoria del organismo huésped a la infección, que predetermina crónica, progresando sin remisión, el curso de la enfermedad.

Los priones inducen la apoptosis de las células infectadas. Se demuestra la capacidad de las moléculas de PrP ^Sc para crear un bloqueo de la replicación del genoma mitocondrial y para causar su degeneración. La acumulación de PrP ^Sc en las estructuras sinápticas y la desorganización asociada de las sinapsis pueden ser la causa del desarrollo de defectos neurológicos profundos y demencia. En el plan morfológico, se observan las características comunes de todas las enfermedades priónicas. Debido al efecto perjudicial de los priones se produce vacuolización y la muerte de las neuronas en el cerebro que resulta en que parece visualmente como una esponja (degeneración espongiforme). Determine macroscópicamente la atrofia del cerebro. Histológicamente detecta degeneración espongiforme, atrofia y pérdida de células nerviosas, la proliferación de glial (gliosis astrocítica), la pérdida de fibras de materia blanca (leukospongiosis), las placas amiloides que contienen proteína priónica y la ausencia de reacciones inflamatorias. Enfermedades de este grupo son diferentes relación de intensidad histopatológico espongiosis, amiloidosis y gliosis en el tejido cerebral, además, cada una de estas enfermedades son características clínicas y epidemiológicas significativas. A diferencia de las infecciones virales lentas, no hay proceso de desmielinización.

¿Cuáles son los síntomas de las enfermedades priónicas?

El síndrome de Gerstmann-Streussler-Sheinker

Enfermedad de Gerstmann-síndrome Shtreusslera-Scheinker - una enfermedad familiar rara que se considera que es determinada genéticamente formas de encefalopatía esponjosa con un modo dominante autosómico de herencia (gen mutación de PRNP). La enfermedad se registra con una frecuencia de 1 caso por cada 10 millones de habitantes. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad se registran en la tercera o cuarta década de la vida. En contraste con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la demencia puede no aparecer. Las manifestaciones iniciales de la enfermedad son trastornos cerebelosos. Dependiendo de la ubicación de la mutación en PRNP, los trastornos cerebelares o extrapiramidales, la parálisis de los ojos o la sordera y la ceguera pueden dominar la etapa expandida de la enfermedad. La duración de la enfermedad es de 4 a 5 años.

Insomnio familiar de muerte

Sinónimo: insomnio familiar fatal.

Se describió por primera vez en 1986. El insomnio familiar por la muerte es una enfermedad rara heredada por un tipo autosómico dominante. En esta enfermedad, se registra una mutación en el codón 178, que también se registra en pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. La enfermedad que se desarrollará depende de qué aminoácido esté en la posición 129: si la metionina, entonces se desarrolla el insomnio letal de la familia, si se desarrolla la valina, entonces se desarrolla la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Se describe una familia en la cual se registra una mutación en el codon 183 °. En 2003, se describieron 26 familias de familias italianas e italoamericanas. La enfermedad puede hacer su debut a la edad de 25 años a 71 años y tiene una duración variable (de 6-13 meses a 24-48 meses). Los principales síntomas de la enfermedad son: insomnio no vascular, pérdida de ritmos circadianos, trastornos motores y demencia. Los primeros síntomas incluyen trastornos vegetativos: cambios en la sudoración y la salivación, estreñimiento, hipertensión, taquicardia, taquipnea, a veces fiebre. Las lesiones espongiosas en la corteza cerebral rara vez se ven, principalmente se localizan en los núcleos del tálamo.

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Kuru

Código ICD-10

A81.8. Otras infecciones virales lentas del sistema nervioso central.

Síntomas de Kuru

Kuru fue la primera enfermedad del grupo de priones, cuya infecciosidad se comprobó mediante la infección experimental de monos con material biológico obtenido de humanos. Kuru es una infección endémica y lenta que ocurre en la parte oriental de la isla. Nueva Guinea. Por primera vez, la enfermedad fue descubierta en 1953, y luego descrita por el investigador estadounidense D, Gajdusek en 1957. La enfermedad se identificó entre las tribus de la gente de las Forrest que practicaban las costumbres del canibalismo ritual. Los representantes de estas tribus, incluidos los niños, solían comer el cerebro de sus antepasados sin tratamiento térmico. Cuando la tradición de canibalismo fueron abolidos por la ley, la incidencia ha disminuido considerablemente en la isla, y al final de los casos de la enfermedad del siglo XX se registraron sólo en los nacidos antes de 1956, cuando había una abolición formal de canibalismo. La enfermedad puede comenzar a la edad de 5 a 60 años o más. El período de incubación es largo, de 5 a 30 años (un promedio de 8,5 años). El síntoma clínico central de esta enfermedad es la ataxia cerebelosa progresiva. Luego se unen a la disartria, el temblor de la cabeza, la risa incontrolada ("kuru" se traduce como "risa" o "temblor de miedo"). La enfermedad dura de 4 meses a 3 años. Los pacientes mueren por insuficiencia respiratoria o bronconeumonía en el fondo de una pronunciada hipotensión muscular y debilidad muscular. La demencia ocurre solo en las últimas etapas de la enfermedad. EEG generalmente no se cambia. En la autopsia, se identifica la atrofia cerebelosa, principalmente un gusano. Microscópicamente, los cambios más grandes también se localizan en el cerebelo. Se expresan en la pérdida de neuronas, gliosis y placas amiloides. En la corteza cerebral, los cambios están representados por la espongiosis levemente expresada de la neuroglia.

Clasificación de las enfermedades priónicas

Una persona tiene 4 variantes nosológicas de enfermedades priónicas:

• Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (formas esporádicas, familiares e infecciosas) - variante iatrogénica y nueva:
• el síndrome de Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• insomnio familiar de muerte;
• vacía.

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¿Cómo se diagnostican las enfermedades priónicas?

El diagnóstico de las enfermedades priónicas no se ha desarrollado.

EEG. Se ha establecido que el 60-80% de los pacientes con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob revelan 0,5-2,0 dos sistemas trifásicos Hz generalizada, recurrentes con la frecuencia de 1 por segundo (características de EEG son similares en otras patologías cerebrales). Sin embargo, el resultado negativo del EEG no puede servir como base para la cancelación del diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

La RM tiene una baja significación diagnóstica, ya que el 80% de los sujetos registran señales inespecíficas. Sin embargo, la resonancia magnética revela la atrofia del cerebro, cuya gravedad se agrava a medida que la enfermedad progresa.

Investigación de fluido cerebroespinal. Una prueba para la presencia de una proteína neuroespecífica 14-3-3 es posible. Este estudio por ELISA o transferencia de Western demuestra buena sensibilidad y especificidad en casos esporádicos de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tanto en etapas tempranas como tardías de la enfermedad. Con las formas familiares y la enfermedad iatrogénica de Creutzfeldt-Jakob, este método es menos informativo (especificidad de aproximadamente el 50%).

Prueba de sangre Es posible identificar priones por el método de inmunotransferencia en linfocitos periféricos.

Estudios moleculares y genéticos En la actualidad, se han desarrollado métodos de inmunotransferencia con el uso de anticuerpos monoclonales (MCA-15B3), que permiten reconocer PrP ^Sc y PrP ^s.

Se utilizan métodos de PCR que permiten la secuenciación del genoma humano y la localización de mutaciones en el gen PRNP.

Investigación de material de autopsia. Identifique el estado de espongiosis (formas de vacuolización del tejido nervioso), signos de amiloidosis cerebral, la formación de placas amiloides características.

Métodos biológicos de diagnóstico Ratones transgénicos que llevan el gen. Que codifica PrP humana normal, son recomendados por la OMS para probar la actividad infecciosa de materiales que son propensos a la contaminación por priones.

Diagnóstico diferencial de enfermedades priónicas

Differential diagnosis de las enfermedades priónicas, incluyendo enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se lleva a cabo con todas las enfermedades, una de las manifestaciones de las cuales es la demencia: enfermedad de Alzheimer, vasculitis, neurosífilis. Meningitis estreptocócica, encefalitis herpética, mioclono-epilepsia, enfermedad de Parkinson, etc.

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Tratamiento de enfermedades priónicas

El tratamiento de las enfermedades priónicas no se ha desarrollado.

Los pacientes con manifestaciones clínicas están deshabilitados. Las enfermedades priónicas tienen un pronóstico desfavorable, la enfermedad termina en un resultado letal.

¿Cómo prevenir las enfermedades priónicas?

Métodos de desinfección, recomendados en la práctica de hospitales y destinados a inactivar priones

Con respecto a los priones, la efectividad del método de inactivación puede considerarse probada solo después del tratamiento del material infeccioso con agentes inactivantes seguido de la infección de animales de laboratorio intracerebrales con esta muestra tratada. Dado que todavía no hay consenso sobre la duración máxima del período de incubación, aún no es posible juzgar la ausencia de actividad infecciosa residual de la muestra tratada con inactivadores. Actualmente, no existe un método legalmente aceptado para valorar la actividad infecciosa de los priones.

La OMS, en la etapa actual, recomienda tres tipos de tratamiento de instrumentos médicos no desechables:

• procesamiento físico: tratamiento en autoclave a 134-138 ° C durante 18 minutos;
• tratamiento químico: remojo en solución de NaOH 1 N durante 1 hora a 20 ° C;
• tratamiento químico: remojar en una solución de lejía al 2,5-12,5% durante 1 hora a 20 ° C.

Un cierto riesgo es el procesamiento de muestras patoanatómicas, por lo que el personal de laboratorio está estrictamente obligado a quemar cualquier instrumento de una sola vez junto con muestras del material en estudio.

Los materiales usados asociados con el tratamiento de un paciente con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) o un paciente en riesgo de contraer la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se queman inmediatamente.

En caso de sospecha de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el paciente debe ser puesto en cuarentena para el equipo endoscópico. En cualquier corte o punción de la piel paramédico durante la manipulación médica de la enfermedad del paciente, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob recomiendan el tratamiento de heridas blanqueador paramédico (concentración 12,5%) durante 5-10 minutos después del lavado a fondo. En caso de cualquier contacto con el material infectado, es necesario un lavado ocular profundo y prolongado con agua o una solución isotónica de cloruro de sodio.

Las enfermedades priónicas no se pueden prevenir con urgencia, es decir, no se desarrolla la prevención de la contaminación del personal en casos de emergencia.