Enfermedades priónicas: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

Las enfermedades priónicas son un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por daño cerebral progresivo y muerte.

Código CIE-10

A81.9. Infecciones virales lentas del sistema nervioso central, no especificadas.

¿Qué causa las enfermedades priónicas?

La causa de las enfermedades priónicas en humanos y animales es una proteína llamada prión, un confórmero (forma conformacional) de una proteína celular normal presente en el cuerpo de todos los mamíferos y humanos. En el cuerpo humano, el gen que codifica la síntesis de la proteína priónica celular se denomina PRNP. La proteína priónica celular, no infecciosa, suele denominarse PrP ^c (la "C" es la inicial de la palabra inglesa " cell "). La proteína priónica celular participa en la transmisión de señales fisiológicas, interactuando con los componentes de las sinapsis; es decir, participa en el funcionamiento de los sistemas de señalización celular, en particular de las neuronas. La vida media de la PrP ^c es de 4 a 6 horas.

Para designar la forma conformacional de la proteína priónica celular con propiedades infecciosas, se utiliza la designación PrP ^{Sc. La infectividad de la proteína priónica se designa con las primeras letras de la enfermedad priónica más común, la tembladera, "Sc" (del inglés}scrapie). Las formas infecciosas de los priones son partículas proteicas de bajo peso molecular (peso molecular 27-30 kDa), a veces denominadas PrP27-30. Su cadena polipeptídica tiene una longitud de 253-254 residuos de aminoácidos.

El proceso de acumulación de la proteína priónica infecciosa se produce por el contacto de dos moléculas: la proteína inicial PrP ^c y la proteína priónica infecciosa PrP ^Sc. Al interactuar con la proteína celular normal PrP ^c, esta induce cambios estructurales (conformacionales) en ella y la convierte en una proteína infecciosa similar e irreversible. Por lo tanto, el proceso de acumulación de la proteína priónica infecciosa no se produce como resultado de la síntesis de ^{moléculas de PrP Sc en el organismo infectado, sino como resultado de cambios conformacionales de las moléculas normales de PrPc} ya presentes en el organismo. El proceso de acumulación de la proteína priónica infecciosa es de naturaleza similar a una avalancha.

Si las células se infectan con moléculas infecciosas individuales, la cantidad de moléculas de PrP₃₄ ^que se forman al día alcanza entre 500 y 1000, y hasta medio millón al año. Esto es considerablemente menor en comparación con la tasa de reproducción de bacterias y virus (muchos millones de partículas por hora), lo que explica el largo período de incubación de las enfermedades priónicas.

Los priones de diferentes especies animales presentan diferencias significativas en su estructura primaria. Dado que el prión infeccioso solo inicia el proceso de conversión del homólogo celular normal en PrPS, el proceso infeccioso produce priones con una estructura primaria característica únicamente de esta especie. Se ha obtenido evidencia biológica molecular de que los priones superan las barreras interespecies y de su capacidad de adaptación a un nuevo huésped, es decir, se ha demostrado la posibilidad de transmisión del agente causal de las infecciones priónicas de animales a humanos.

Morfología de los priones

Los priones en las células infectadas se encuentran principalmente en la fracción microsomal. Morfológicamente, los priones en los tejidos corporales se presentan en forma polimérica (moléculas agregadas de la proteína priónica infecciosa PrP27-30) y se asemejan a elementos con forma de bastón (fibrillas). En cuanto a sus propiedades ultraestructurales e histoquímicas, son idénticos al amiloide, pero este material similar al amiloide no es infeccioso, ya que solo las moléculas individuales del prión poseen propiedades infecciosas.

Propiedades fisicoquímicas de los priones

Los priones se caracterizan por una resistencia inusualmente alta a factores químicos y físicos, algo inusual incluso para proteínas termoestables. Son estables a 90 °C durante 30 minutos y solo se inactivan mediante autoclave durante 30 minutos a 135 °C. Las moléculas de priones infecciosas son hidrófobas y presentan una marcada tendencia a agregarse entre sí y con proteínas y estructuras celulares. Los priones (PrP₁₃ ⁾ son resistentes a las siguientes influencias físicas y reactivos: aldehídos, nucleasas, disolventes orgánicos, detergentes iónicos y no iónicos, radiación ultravioleta y radiación ionizante.

Patogenia de las enfermedades priónicas

La reproducción primaria de los priones ocurre en las células dendríticas, los ganglios linfáticos, el bazo y el timo. La PrP ^{ ^Sc} se acumula en las células, formando vesículas citoplasmáticas. Los priones pueden propagarse por transporte axonal, desde el bazo a través del conducto linfático torácico y a lo largo de los troncos nerviosos, causando daño al cerebro y la médula espinal superior. Las diferencias de cepa se manifiestan en la duración del período de incubación, la topografía de las estructuras cerebrales afectadas y la especificidad en relación con el huésped.

Se caracteriza por una ausencia completa de respuesta inmune y de reacción inflamatoria del organismo huésped a la infección, lo que predetermina un curso crónico y progresivo de la enfermedad sin remisiones.

Los priones inducen la apoptosis de las células infectadas. Se ha demostrado la capacidad de las moléculas de PrP ^{Sc para bloquear la replicación del genoma mitocondrial y causar su degeneración. La acumulación de PrPSc} en las estructuras sinápticas y la desorganización asociada de las sinapsis pueden ser la causa del desarrollo de profundos defectos neurológicos y demencia. En términos morfológicos, se observan características comunes en todas las enfermedades priónicas. Debido al efecto dañino de los priones, se produce vacuolización y muerte de neuronas, como resultado de lo cual el cerebro visualmente parece una esponja (degeneración espongiforme). Macroscópicamente, se determina la atrofia cerebral. Histológicamente, se detectan degeneración espongiforme, atrofia y pérdida de células nerviosas, proliferación de glía (gliosis astrocítica), muerte de fibras de sustancia blanca (leucoespongiosis), placas amiloides que contienen proteína priónica y la ausencia de reacciones inflamatorias. Las enfermedades de este grupo difieren desde el punto de vista patohistológico en la proporción de la intensidad de la espongiosis, la amiloidosis y la gliosis en el tejido cerebral. Además, cada una de estas enfermedades presenta características clínicas y epidemiológicas significativas. A diferencia de las infecciones virales lentas, no se observa desmielinización.

¿Cuáles son los síntomas de las enfermedades priónicas?

Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

El síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker es una enfermedad familiar rara, clasificada como una forma genéticamente determinada de encefalopatía espongiforme con herencia autosómica dominante (mutaciones del gen PRNP). Se registra una frecuencia de 1 caso por cada 10 millones de habitantes. Las manifestaciones clínicas se presentan en la tercera o cuarta década de la vida. A diferencia de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la demencia puede no manifestarse. Las manifestaciones iniciales son trastornos cerebelosos. Dependiendo de la localización de la mutación en el gen PRNP, en la etapa avanzada pueden predominar trastornos cerebelosos o extrapiramidales, parálisis de la mirada o sordera y ceguera. La duración de la enfermedad es de 4 a 5 años.

Insomnio fatal familiar

Sinónimo: insomnio familiar fatal.

Descrito por primera vez en 1986, el insomnio fatal familiar es una enfermedad rara que se hereda con un patrón autosómico dominante. Esta enfermedad se caracteriza por una mutación en el codón 178, que también se registra en pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. La enfermedad que se desarrollará depende del aminoácido que esté en la posición 129: si es metionina, entonces se desarrolla insomnio fatal familiar, si es valina, entonces se desarrolla la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Se ha descrito una familia en la que se registró una mutación en el codón 183. Para 2003, se habían descrito 26 familias de familias italianas e italoamericanas. La enfermedad puede debutar a la edad de 25 a 71 años y tiene un curso variable (de 6-13 meses a 24-48 meses). Los principales síntomas de la enfermedad son: insomnio incurable, pérdida de ritmos circadianos, trastornos del movimiento y demencia. Los primeros síntomas incluyen trastornos autonómicos: alteraciones en la sudoración y la salivación, estreñimiento, hipertensión, taquicardia, taquipnea y, en ocasiones, fiebre. Las lesiones esponjosas en la corteza cerebral son poco frecuentes y se localizan principalmente en los núcleos talámicos.

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Kuru

Código CIE-10

A81.8. Otras infecciones virales lentas del sistema nervioso central.

Síntomas del kuru

El kuru fue la primera enfermedad priónica cuya infectividad se demostró mediante la infección experimental de monos con material biológico obtenido de humanos. El kuru es una infección endémica de propagación lenta que se encuentra en la parte oriental de Nueva Guinea. La enfermedad fue descubierta por primera vez en 1953 y posteriormente descrita por el investigador estadounidense D. Gajdusek en 1957. La enfermedad se identificó en las tribus Fore, quienes practicaban el canibalismo ritual. Los representantes de estas tribus, incluidos los niños, comían los cerebros de sus antepasados sin cocinarlos. Cuando las tradiciones del canibalismo fueron abolidas por ley, la incidencia de la enfermedad en la isla disminuyó drásticamente y, a finales del siglo XX, solo se registraron casos en personas nacidas antes de 1956, cuando el canibalismo fue abolido oficialmente. La enfermedad puede comenzar entre los 5 y los 60 años de edad o más. El período de incubación es largo, de 5 a 30 años (un promedio de 8,5 años). El síntoma clínico central de esta enfermedad es la ataxia cerebelosa progresiva. A continuación, se presentan disartria, temblor cefálico y risa incontrolable («kuru» se traduce como «reír» o «temblar de miedo»). La enfermedad dura de 4 meses a 3 años. Los pacientes fallecen por insuficiencia respiratoria o bronconeumonía, en un contexto de hipotonía y debilidad muscular graves. La demencia se presenta solo en las últimas etapas de la enfermedad. El electroencefalograma (EEG) no suele presentar cambios. La autopsia revela atrofia del cerebelo, principalmente del vermis. Microscópicamente, los cambios más significativos también se localizan en el cerebelo. Se manifiestan en la pérdida de neuronas, gliosis y placas amiloides. En la corteza cerebral, los cambios se manifiestan por una leve espongiosis de la neuroglia.

Clasificación de las enfermedades priónicas

Existen cuatro variantes nosológicas conocidas de enfermedades priónicas en humanos:

• Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (formas esporádica, familiar e infecciosa): variante iatrogénica y nueva:
• síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
• insomnio fatal familiar;
• kuru.

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¿Cómo se diagnostican las enfermedades priónicas?

No se han desarrollado métodos diagnósticos para las enfermedades priónicas.

EEG. Se ha establecido que entre el 60 % y el 80 % de los pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob presentan complejos generalizados bifásicos o trifásicos de 0,5 a 2,0 Hz, que se repiten a una frecuencia de 1 vez por segundo (características electroencefalográficas similares se presentan en otras patologías cerebrales). Sin embargo, un resultado negativo en el EEG no justifica la cancelación del diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

La resonancia magnética tiene bajo valor diagnóstico, ya que se registran señales inespecíficas en el 80% de los pacientes examinados. Sin embargo, permite detectar la atrofia cerebral, cuya gravedad empeora con la progresión de la enfermedad.

Examen del líquido cefalorraquídeo. Es posible detectar la presencia de la proteína neuroespecífica 14-3-3. Este estudio, mediante ELISA o Western blot, demuestra una buena sensibilidad y especificidad en casos esporádicos de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, tanto en etapas tempranas como tardías. En las formas familiares y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica, este método es menos informativo (la especificidad es de aproximadamente el 50%).

Análisis de sangre. Es posible la identificación de priones mediante inmunotransferencia en linfocitos periféricos.

Estudios de genética molecular. Actualmente, se han desarrollado métodos de inmunotransferencia con anticuerpos monoclonales (MKA-15BZ), que permiten el reconocimiento de ^PrP₃ y ^PrP₃.

Los métodos de PCR se utilizan para realizar la secuenciación del genoma humano y el análisis de la localización de mutaciones del gen PRNP.

Análisis del material de autopsia. Se revelan espongiosis (formas de vacuolización del tejido nervioso), signos de amiloidosis cerebral y formación de placas amiloides características.

Métodos de diagnóstico biológico. La OMS recomienda el uso de ratones transgénicos portadores del gen que codifica la PrP humana normal para analizar la actividad infecciosa de materiales sospechosos de estar contaminados con priones.

Diagnóstico diferencial de las enfermedades priónicas

El diagnóstico diferencial de las enfermedades priónicas, incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se realiza con todas las enfermedades cuyas manifestaciones son la demencia: enfermedad de Alzheimer, vasculitis, neurosífilis, meningitis estreptocócica, encefalitis herpética, epilepsia mioclónica, enfermedad de Parkinson, etc.

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Tratamiento de las enfermedades priónicas

No existe tratamiento para las enfermedades priónicas.

Los pacientes con manifestaciones clínicas presentan discapacidad. Las enfermedades priónicas tienen un pronóstico desfavorable y la enfermedad resulta en la muerte.

¿Cómo prevenir las enfermedades priónicas?

Métodos de desinfección recomendados para uso práctico en hospitales y destinados a inactivar priones.

En relación con los priones, la eficacia del método de inactivación solo puede considerarse probada tras el tratamiento del material infeccioso con agentes inactivantes, seguido de la infección intracerebral de animales de laboratorio con esta muestra tratada. Dado que aún no se ha alcanzado un consenso sobre la duración máxima del periodo de incubación, tampoco es posible determinar la ausencia de actividad infecciosa residual en la muestra tratada con inactivadores. Actualmente no existe un método aceptado por la legislación para la titulación de la actividad infecciosa de los priones.

Actualmente, la OMS recomienda tres tipos de procesamiento de instrumentos médicos no desechables:

• tratamiento físico: autoclave a 134-138 °C durante 18 min;
• tratamiento químico: remojo en solución de NaOH 1 N durante 1 hora a 20 °C;
• Tratamiento químico: remojo en una solución de lejía al 2,5-12,5% durante 1 hora a 20ºC.

El procesamiento de muestras patológicas supone un cierto riesgo, por lo que el personal del laboratorio está estrictamente obligado a incinerar cualquier instrumento desechable junto con las muestras del material a examinar.

Los materiales usados relacionados con el tratamiento de un paciente con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) o de un paciente con riesgo de contraer la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se incineran inmediatamente.

Si se sospecha la presencia de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en un paciente, el equipo endoscópico debe ponerse en cuarentena. En caso de corte o punción en la piel del profesional sanitario durante procedimientos médicos, se recomienda tratar la herida con lejía (concentración al 12,5 %) durante 5 a 10 minutos, tras enjuagarla bien. En caso de contacto con los ojos con material contaminado, es necesario enjuagarlos de forma continua y exhaustiva con agua o una solución isotónica de cloruro de sodio.

Las enfermedades priónicas no se pueden prevenir en caso de emergencia, es decir, no se ha desarrollado una prevención de emergencia de la infección del personal.