Un nanomaterial que imita a las proteínas podría tratar enfermedades neurodegenerativas

Un nuevo nanomaterial que imita el comportamiento de las proteínas podría ser un tratamiento eficaz para el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. El nanomaterial altera la interacción entre dos proteínas clave en las células cerebrales, lo que podría tener un potente efecto terapéutico.

Los innovadores resultados, publicados recientemente en la revista Advanced Materials, fueron posibles gracias a una colaboración entre científicos de la Universidad de Wisconsin-Madison e ingenieros de nanomateriales de la Universidad Northwestern.

El trabajo se centra en alterar la interacción entre dos proteínas que se cree que están implicadas en el desarrollo de enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

La primera proteína se llama Nrf2, que es un tipo específico de proteína llamada factor de transcripción que activa y desactiva genes dentro de las células.

Una de las funciones importantes de Nrf2 es su efecto antioxidante. Si bien las diferentes enfermedades neurodegenerativas surgen de diferentes procesos patológicos, todas ellas tienen en común el efecto tóxico del estrés oxidativo sobre las neuronas y otras células nerviosas. Nrf2 combate este estrés tóxico en las células cerebrales, ayudando a prevenir el desarrollo de enfermedades.

El profesor Jeffrey Johnson, de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Wisconsin-Madison, y su esposa, Delinda Johnson, investigadora principal de la misma facultad, llevan décadas estudiando Nrf2 como una diana prometedora para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. En 2022, los Johnson y sus colegas descubrieron que aumentar la actividad de Nrf2 en un tipo específico de célula cerebral, los astrocitos, ayuda a proteger las neuronas en modelos murinos de Alzheimer, lo que reduce significativamente la pérdida de memoria.

Si bien investigaciones anteriores sugirieron que aumentar la actividad de Nrf2 podría ser la base para tratar la enfermedad de Alzheimer, los científicos han tenido dificultades para apuntar de manera efectiva a la proteína en el cerebro.

"Es difícil introducir medicamentos en el cerebro, pero también ha sido muy difícil encontrar medicamentos que activen Nrf2 sin muchos efectos secundarios", afirma Jeffrey Johnson.

Ahora ha llegado un nuevo nanomaterial. Conocido como polímero similar a proteínas (PLP), este material sintético está diseñado para unirse a las proteínas como si fuera una proteína. Este imitador a escala nanométrica fue creado por un equipo dirigido por Nathan Giannenchi, profesor de química en la Universidad Northwestern y miembro del Instituto Internacional de Nanociencia de la universidad.

Giannecchi ha diseñado varias PLP dirigidas a diferentes proteínas. Esta PLP en particular está diseñada para alterar la interacción entre Nrf2 y otra proteína llamada Keap1. La interacción de estas proteínas, o vía, es una diana bien conocida para el tratamiento de muchas afecciones, ya que Keap1 controla cuándo Nrf2 responde y combate el estrés oxidativo. En condiciones normales, Keap1 y Nrf2 están asociados, pero en condiciones de estrés, Keap1 libera Nrf2 para realizar su función antioxidante.

"Justo durante una conversación, Nathan y sus colegas de Grove Biopharma, una startup especializada en la focalización terapéutica de interacciones proteicas, le mencionaron a Robert que planeaban centrarse en Nrf2", cuenta Johnson. "Y Robert le respondió: 'Si vas a hacerlo, deberías llamar a Jeff Johnson'".

Poco después, Johnson y Giannenchi estaban discutiendo la posibilidad de que el laboratorio de la Universidad de Wisconsin-Madison proporcionara las células cerebrales de modelos de ratón necesarias para probar el nanomaterial de Giannenchi.

Jeffrey Johnson dice que inicialmente se mostró algo escéptico respecto del método PLP, dada su falta de familiaridad con él y la dificultad general de apuntar con precisión a las proteínas en las células cerebrales.

"Pero entonces vino uno de los estudiantes de Nathan y lo usó en nuestros celulares, y ¡caramba!, funcionó de maravilla", dice. "Luego nos pusimos a investigarlo a fondo".

El estudio reveló que el PLP de Giannecchi se unió con gran eficacia a Keap1, lo que permitió que Nrf2 se acumulara en los núcleos celulares y potenciara su función antioxidante. Cabe destacar que lo hizo sin causar efectos secundarios indeseables que interfirieran con otras estrategias de activación de Nrf2.

Aunque este trabajo se realizó en células en cultivo, Johnson y Giannecchi ahora planean realizar estudios similares en modelos de ratones con enfermedades neurodegenerativas, una línea de investigación que no esperaban seguir pero que ahora están entusiasmados de seguir.

"No contamos con la experiencia necesaria para desarrollar biomateriales", afirma Delinda Johnson. "Por lo tanto, obtener esto de Northwestern y luego seguir desarrollando la parte biológica aquí en la Universidad de Wisconsin demuestra que este tipo de colaboraciones son realmente importantes".