La progresión silenciosa supone un "punto de inflexión fundamental" en la comprensión de la esclerosis múltiple

La progresión de la discapacidad independiente de la recaída (PIRA), a veces llamada “progresión silenciosa”, se ha convertido en un concepto integrador clave en el pensamiento moderno de la esclerosis múltiple (EM).

"La observación de que la progresión puede ocurrir sin recaídas previas en las primeras etapas de la esclerosis múltiple remitente-recidivante (EMRR) ahora se ha confirmado en varios estudios de cohortes y se reconoce como la causa más común de progresión en pacientes con recaídas. ", dijo Bruce Cree, MD, PhD, MAS, de la Universidad de California, San Francisco (UCSF). "Esta observación representa un cambio fundamental en nuestra comprensión de la EM."

Progresión silenciosa

En 2019, Cree y sus colegas propusieron el término "progresión silenciosa" para describir la acumulación de discapacidad no relacionada con la actividad inflamatoria en la EM, basándose en datos de una cohorte prospectiva. UCSF EPIC.

El equipo estudió a pacientes con EM recurrente con seguimiento a largo plazo y encontró que las recaídas se asociaban con un aumento temporal de la discapacidad al año (P=0,012), pero no con una progresión confirmada de la discapacidad (P=0,551).

Además, el volumen cerebral relativo disminuyó más rápidamente en pacientes con discapacidad progresiva en comparación con pacientes cuya discapacidad permaneció estable.

La alta eficacia de la terapia para la EM contra los ataques clínicos hizo posible evaluar los resultados a largo plazo cuando se suprimieron elementos de la enfermedad focal, anotaron los investigadores. Esto abrió la puerta a un cambio fundamental en la forma de pensar.

“Anteriormente se pensaba que el empeoramiento de la discapacidad en las primeras etapas de la enfermedad se debía a recaídas y luego se pensó que se ocultaba después de una acumulación significativa de discapacidad”, anotó Cree.

"Este modelo de dos etapas es erróneo", subrayó. "Lo que llamamos EM secundaria progresiva es muy probablemente el mismo proceso que ocurre cuando la actividad recurrente es suprimida por medicamentos antiinflamatorios altamente efectivos".

“En otras palabras, la EM secundaria progresiva no es secundaria: el empeoramiento progresivo de la discapacidad ocurre en paralelo con la actividad recurrente y puede detectarse temprano en la enfermedad”, afirmó Cree.

Definición de PIRA

En 2023, investigadores dirigidos por el Dr. Ludwig Kappos, de la Universidad de Basilea en Suiza, propusieron una definición armonizada de PIRA para uso general basada en una revisión sistemática. De la literatura sobre PIRA.

“Las primeras descripciones de PIRA han sido seguidas por muchos estudios en diferentes grupos de pacientes para comprender mejor este nuevo fenómeno”, afirmó el coautor Jannis Müller, MD, también de la Universidad de Basilea.

"Sin embargo, no existía una definición uniforme de PIRA, lo que dificultaba la comparación y la interpretación de los estudios", continuó. "Nuestro objetivo era resumir el conocimiento actual sobre este fenómeno y proponer criterios de diagnóstico uniformes para identificar PIRA."

Kappos y sus colegas basaron sus criterios en una revisión de la literatura de 48 estudios. Estimaron que PIRA se produjo anualmente en aproximadamente el 5% de los pacientes con EM remitente-recurrente, causando el 50% o más de la acumulación de discapacidad en la EMRR. A diferencia del deterioro asociado con las recaídas, la proporción de PIRA aumentó con la edad y la duración de la enfermedad.

La revisión confirmó hallazgos anteriores del equipo Cree y otros. "PIRA es responsable de la mayor parte del aumento de la discapacidad desde las primeras etapas de la EM", afirmó Mueller.

"Esto desafía la división tradicional de la esclerosis múltiple en fenotipos recurrente-remitente y progresivo y respalda la opinión de que ambos mecanismos están presentes en todos los pacientes y en todas las etapas, con aspectos inflamatorios y neurodegenerativos superpuestos de la enfermedad", continuó. Reconocer este fenómeno podría ayudar a desarrollar terapias dirigidas y personalizadas, añadió.

Recomendaciones para el diagnóstico de PIRA

Kappos et al recomendaron utilizar una medida integral que incluya la función de las extremidades superiores (p. Ej., prueba de 9 hoyos), velocidad al caminar (prueba de 25 pies) y pruebas cognitivas (velocidad de procesamiento medida mediante la prueba de símbolos y dígitos).

Otras recomendaciones incluyeron el uso de conjuntos de datos con evaluaciones clínicas planificadas y estandarizadas a intervalos de no más de 12 meses y la interpretación de lesiones T2 nuevas o agrandadas o lesiones realzadas con gadolinio como signos de actividad aguda temporalmente asociados con un evento clínico únicamente. Si las imágenes se obtienen dentro de los 90 días.

Los criterios para definir o diagnosticar PIRA tanto en la EM recurrente-remitente como en la progresiva deben incluir un punto de referencia inicial actualizado con eventos clínicos, clasificación del empeoramiento como relacionado con PIRA solo si difiere de las recaídas confirmadas por el investigador, confirmación de un empeoramiento obvio de la discapacidad. De 6 a 12 meses después del empeoramiento inicial y la necesidad de PIRA sostenida durante 12 a 24 meses, añadieron Kappos y sus colegas.

Conclusión

Desde la introducción del término “progresión silenciosa”, PIRA se ha estudiado desde varias perspectivas. Un estudio encontró que los pacientes con EM cuyo PIRA ocurrió poco después del primer evento desmielinizante tenían más probabilidades de experimentar malos resultados de discapacidad a largo plazo. Otro estudio informó que los pacientes con EM de inicio pediátrico presentaban PIRA cuando eran relativamente jóvenes. Los investigadores también sugirieron que la proteína ácida fibrilar glial sérica (GFAP) puede ser un biomarcador de pronóstico para PIRA, al igual que la atrofia de la médula espinal.

Comprender PIRA es profundo, señaló Cree.

"Si un fármaco puede prevenir eficazmente la aparición de PIRA en la EM recurrente, su uso probablemente prevendrá la aparición de lo que llamamos EM secundaria progresiva", afirmó. "Los ensayos clínicos centrados en PIRA como criterio de valoración principal aún no se han realizado con éxito, pero representan una nueva frontera para evaluar la eficacia terapéutica".