Convertir el "escudo" de un tumor en un arma contra sí mismo

Según Peter Insio Wang, las células tumorales son “astutas”. Tienen formas siniestras de evadir las respuestas inmunes humanas que luchan contra estos invasores cancerosos. Las células tumorales expresan moléculas del ligando de muerte programada 1 (PD-L1), que actúan como un escudo protector que suprime nuestras células inmunitarias, creando un obstáculo para las inmunoterapias dirigidas al cáncer. P >

Wang, titular de la Cátedra Alfred E. Mann de Ingeniería Biomédica y de la Cátedra Dwight K. E Hildagard E. Baum de Ingeniería Biomédica, dirige un laboratorio dedicado a la investigación pionera en inmunoterapias diseñadas que aprovechan el sistema inmunológico humano para construir un arsenal futuro. En la lucha contra el cáncer.

Los investigadores del laboratorio de Wang han desarrollado un nuevo enfoque que vuelve los insidiosos mecanismos de defensa de una célula tumoral contra sí misma, convirtiendo estas moléculas "protectoras" en objetivos para las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) del laboratorio de Wang, que están programadas para atacar el cáncer.

El trabajo, realizado por el becario postdoctoral del laboratorio de Wang, Lingshan Zhu, junto con Wang, el becario postdoctoral Longwei Liu y sus coautores, se publicó en la revista ACS Nano.

La terapia con células T con CAR es un tratamiento revolucionario contra el cáncer en el que las células T, un tipo de glóbulo blanco, se extraen del paciente y se equipan con un receptor de antígeno quimérico (CAR) único. CAR se une a antígenos asociados con las células cancerosas, lo que dirige a las células T a destruir las células cancerosas.

El último trabajo del laboratorio de Wang es un monocuerpo diseñado para células CAR T, que el equipo llama PDbody, que se une a la proteína PD-L1 en una célula cancerosa, permitiendo que el CAR reconozca la célula tumoral y bloquee sus defensas. p>

"Imagina que el CAR es un coche real. Tienes un motor y gasolina. Pero también tienes un freno. Básicamente, el motor y la gasolina empujan al CAR T a avanzar y destruir el tumor. Pero PD-L1 actúa como un freno que lo detiene", dijo Wang.

En este trabajo, Zhu, Liu, Wang y su equipo diseñaron células T para bloquear este mecanismo inhibidor de "frenado" y convertir la molécula PD-L1 en un objetivo para matar.

"Esta molécula quimérica PDbody-CAR puede hacer que nuestro CAR T ataque, reconozca y destruya el tumor. Al mismo tiempo, bloqueará y evitará que la célula tumoral detenga el ataque del CAR T. Así, nuestro CAR T ser más poderoso", afirmó Wang.

La terapia con células T con CAR es más eficaz para los cánceres “líquidos” como la leucemia. El objetivo de los investigadores era desarrollar células T con CAR avanzadas que pudieran distinguir entre células cancerosas y células sanas.

El laboratorio de Wang está explorando formas de dirigir la tecnología a los tumores para que las células CAR T se activen en el sitio del tumor sin afectar el tejido sano.

En este trabajo, el equipo se centró en una forma altamente invasiva de cáncer de mama que expresa la proteína PD-L1. Sin embargo, PD-L1 también se expresa en otros tipos de células. Por lo tanto, los investigadores observaron el microambiente único del tumor (las células y matrices que rodean inmediatamente al tumor) para garantizar que su PDbody diseñado se uniera más específicamente a las células cancerosas.

"Sabemos que el pH en el microambiente del tumor es relativamente bajo, es un poco ácido", dijo Zhu. "Por eso queríamos que nuestro PDbody tuviera una mejor capacidad de unión en un microambiente ácido, lo que ayudaría a nuestro PDbody a distinguir las células tumorales de otras células circundantes".

Para mejorar la precisión del tratamiento, el equipo utilizó un sistema de puerta genética patentado llamado SynNotch, que garantiza que las células T CAR con un cuerpo PD solo ataquen a las células cancerosas que expresan una proteína diferente conocida como CD19, lo que reduce el riesgo de daño a las células sanas.

"En pocas palabras, las células T sólo se activarán en el sitio del tumor gracias a este sistema de activación SynNotch", dijo Zhu. "No sólo el pH es más ácido, sino que la superficie de la célula tumoral determinará si la célula T se activa, lo que nos da dos niveles de control".

Zhu señaló que el equipo utilizó un modelo de ratón y los resultados mostraron que el sistema de activación SynNotch dirige a las células T CAR con un cuerpo PD para que se activen solo en el sitio del tumor, matando las células tumorales y permaneciendo seguras para otras partes del animal.

Proceso inspirado en la evolución para crear el PDbody

El equipo utilizó métodos computacionales y se inspiró en el proceso de evolución para crear sus PDbodies personalizados. La evolución dirigida es un proceso utilizado en ingeniería biomédica para imitar el proceso de selección natural en un laboratorio.

Los investigadores crearon una plataforma de evolución dirigida con una biblioteca gigante de iteraciones de su proteína diseñada para descubrir qué versión podría ser más efectiva.

"Necesitábamos crear algo que reconociera PD-L1 en la superficie del tumor", dijo Wang.

"Utilizando la evolución dirigida, seleccionamos una gran cantidad de mutaciones de monocuerpos diferentes para seleccionar cuál se uniría a PD-L1. La versión seleccionada tiene estas características que no solo pueden reconocer el PD-L1 tumoral, sino también bloquear el mecanismo inhibidor., que tiene, y luego dirigir la célula CAR T a la superficie del tumor para atacar y destruir las células tumorales."

"Imagínese si quisiera encontrar un pez muy específico en el océano: sería realmente difícil", dijo Liu. "Pero ahora, con la plataforma de evolución dirigida que hemos desarrollado, tenemos una manera de dirigirnos a estas proteínas específicas con la función deseada".

El equipo de investigación ahora está explorando cómo optimizar las proteínas para crear células T CAR aún más precisas y efectivas antes de pasar a aplicaciones clínicas. Esto también incluye la integración de las proteínas con las innovadoras aplicaciones de ultrasonido enfocado del laboratorio de Wang para controlar de forma remota las células T con CAR para que se activen solo en los sitios del tumor.

"Ahora tenemos todas estas herramientas genéticas para manipular, controlar y programar estas células inmunes para que tengan tanto poder y función como puedan", dijo Wang. "Esperamos crear nuevas formas de dirigir su función para tratamientos de tumores sólidos particularmente desafiantes".