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Activación de la inmunidad innata: una parte importante del mecanismo identificado
Último revisado: 14.06.2024
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Los investigadores de la LMU han descifrado la compleja interacción de varias enzimas en torno al receptor innato de inmunidad Toll-like receptor 7 (TLR7), que desempeña un papel importante en la protección de nuestro cuerpo contra los virus.
El receptor Toll-like 7 (TLR7), ubicado en las células dendríticas de nuestro sistema inmunológico, desempeña un papel fundamental en nuestra defensa natural contra los virus. El TLR7 reconoce el ARN monocatenario viral y otros ARN extraños y activa la liberación de mediadores inflamatorios. La disfunción de este receptor también desempeña un papel clave en las enfermedades autoinmunes, por lo que la comprensión y, en el mejor de los casos, la modulación del mecanismo de activación del TLR7 son aún más importantes.
Los investigadores dirigidos por el profesor Veit Hornung y Marlin Berouti del Centro de Genética de Múnich y el Departamento de Bioquímica de la LMU pudieron profundizar en el complejo mecanismo de activación. Estudios previos ya sabían que las moléculas de ARN complejas deben cortarse para que el receptor las reconozca.
Usando una variedad de tecnologías, desde biología celular hasta criomicroscopía electrónica, los investigadores de LMU han descubierto cómo se procesa el ARN extraño monocatenario para detectar TLR7. Su trabajo fue publicado en la revista Immunity.
Numerosas enzimas intervienen en el reconocimiento del ARN extraño
Durante la evolución, el sistema inmunológico se especializó en reconocer patógenos por su material genético. Por ejemplo, el receptor inmunológico innato TLR7 es estimulado por el ARN viral. Podemos pensar en los ARN virales como largas cadenas de moléculas que son demasiado grandes para ser reconocidas como ligandos para TLR7. Aquí es donde las nucleasas vienen al rescate: herramientas de corte molecular que cortan la “cadena de ARN” en pequeños trozos.
Las endonucleasas cortan las moléculas de ARN por la mitad como si fueran tijeras, mientras que las exonucleasas cortan la cadena de un extremo al otro. Este proceso genera diferentes fragmentos de ARN que ahora pueden unirse a dos bolsillos diferentes del receptor TLR7. Solo cuando ambos bolsillos de unión del receptor están ocupados por estos fragmentos de ARN se desencadena una cascada de señalización, que activa la célula y provoca un estado de alarma.
Imagen gráfica. Fuente: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010
Los investigadores han descubierto que el reconocimiento del ARN por parte del receptor TLR7 requiere la actividad de la endonucleasa RNasa T2, que actúa en conjunción con las exonucleasas PLD3 y PLD4 (fosfolipasas D3 y D4). "Aunque ya se sabía que estas enzimas pueden degradar el ARN", afirma Hornung, "ahora hemos demostrado que interactúan y, por lo tanto, activan el receptor TLR7".
Equilibrar el sistema inmunitario
Los investigadores también descubrieron que las exonucleasas PLD desempeñan un papel doble en las células inmunitarias. En el caso del receptor TLR7, tienen un efecto proinflamatorio, mientras que en el caso de otro receptor TLR, el TLR9, tienen un efecto antiinflamatorio. "Esta doble función de las exonucleasas PLD sugiere un equilibrio finamente coordinado para controlar las respuestas inmunitarias adecuadas", explica Berouti.
"La estimulación e inhibición simultáneas de la inflamación por parte de estas enzimas pueden servir como un mecanismo de protección importante para prevenir la disfunción en el sistema". El papel que pueden desempeñar otras enzimas en esta vía de señalización y si las moléculas implicadas son adecuadas como dianas para la terapia serán objeto de futuras investigaciones.