Una pequeña molécula se muestra prometedora para la reparación de la vaina de mielina

Al tratarlos con un nuevo inhibidor de la función proteica llamado ESI1, ratones que imitaban los síntomas de la esclerosis múltiple (EM) y células cerebrales humanas cultivadas en laboratorio demostraron la capacidad de reparar las vainas de mielina vitales, que protegen la función axonal saludable.

Este avance, publicado en la revista Cell, parece superar los desafíos que han obstaculizado durante mucho tiempo los intentos anteriores de revertir una forma de daño nervioso que priva a las personas con EM del control motor y la función cognitiva disminuye gradualmente en muchas personas a medida que envejecen.

"Actualmente no existen terapias efectivas para reparar el daño de la mielina en enfermedades desmielinizantes devastadoras como la EM", dice el autor correspondiente del estudio, Q. Richard Lu, Ph.D., experto en investigación cerebral del Cincinnati Children's Hospital. "Estos resultados son importantes porque sugieren nuevas vías de tratamiento que potencialmente cambian el enfoque terapéutico del control de los síntomas a la promoción activa de la reparación y regeneración de la mielina".

Estimular la curación eliminando obstáculos

La idea fundamental que condujo a los nuevos hallazgos fue la observación de que las áreas dañadas del cerebro en la EM todavía contienen el tipo de células necesarias para reparar el daño de la mielina, pero la enfermedad activa otros tipos de células y señales que trabajan juntas para suprimir la función de reparación.

Estas células beneficiosas del cerebro, llamadas oligodendrocitos, son responsables de producir vainas de mielina, que envuelven los axones de las células nerviosas, como un aislamiento plástico alrededor de un cable. Cuando la mielina protectora se daña, ya sea debido a una enfermedad o al desgaste con la edad, la señalización nerviosa se altera. Dependiendo de hacia dónde conduzcan los nervios dañados, estos trastornos pueden afectar el movimiento, la visión, el pensamiento, etc.

Básicamente, el equipo de investigación ha encontrado una manera de desbloquear el proceso de reparación suprimido, liberando a los oligodendrocitos (OL) para que hagan su trabajo.

Identificar los cambios genéticos y las señales implicadas en el proceso de supresión de la reparación y encontrar un compuesto de molécula pequeña que pueda revertir la supresión ha sido una tarea desafiante. El proyecto, que duró más de cinco años, incluyó a cuatro coautores y 29 coautores del Cincinnati Children's, la Universidad de Cincinnati y otras 14 instituciones, incluidas universidades de Australia, China, Alemania, India, Singapur y el Reino Unido. /p>

Las principales conclusiones del equipo:

Identificación de un mecanismo que previene la producción de mielina en la EM

El análisis de tejidos de autopsia conservados reveló que los OL en lesiones de EM carecen de una marca de histona activadora llamada H3K27ac, mientras que expresan altos niveles de otras dos marcas de histonas represivas, H3K27me3 y H3K9me3, asociadas con la supresión de la actividad genética.

Encontrar un compuesto que pueda revertir la supresión

El equipo de investigación examinó una biblioteca de cientos de compuestos de moléculas pequeñas que se sabe que se dirigen a enzimas que pueden modificar la expresión genética e influir en los OL suprimidos. El equipo determinó que el compuesto ESI1 (Inhibidor de supresión epigenética-1) era casi cinco veces más potente que cualquier otro compuesto examinado.

El compuesto triplicó los niveles de la deseable marca de histona H3K27ac en OL, al tiempo que redujo drásticamente los niveles de dos marcas de histonas represivas. Además, el estudio reveló una nueva forma en la que ESI1 promueve la creación de nodos reguladores sin membrana especiales, conocidos como "condensados biomoleculares", dentro del núcleo celular que controlan los niveles de grasa y colesterol.

Estos ganglios actúan como puntos focales para mejorar la producción de grasas esenciales y colesterol necesarios para crear mielina, un componente importante de las fibras nerviosas.

Demostración de beneficios en ratones y tejido humano cultivado en laboratorio

Tanto en ratones viejos como en ratones que imitaban la EM, el tratamiento con ESI1 estimuló la producción de la vaina de mielina y mejoró la función neurológica perdida. Las pruebas incluyeron el seguimiento de la activación genética, la medición microscópica de nuevas vainas de mielina que rodean los axones y la observación de que los ratones tratados realizaban un laberinto de agua más rápido.

Luego, el equipo probó el tratamiento en células cerebrales humanas cultivadas en laboratorio. El equipo utilizó un tipo de organoide cerebral, los organoides de mielina, que están muy simplificados en comparación con un cerebro completo pero que aún producen células mielinizantes complejas. Cuando los organoides fueron expuestos a ESI1, el tratamiento alargó la vaina de mielina de las células mielinizantes, informó el estudio.

Consecuencias y próximos pasos

La EM es la más conocida de varias enfermedades neurodegenerativas importantes. Los nuevos hallazgos podrían inspirar un nuevo enfoque para detener los efectos degenerativos de estas enfermedades, afirma Lu.

Los tratamientos de regeneración de mielina también pueden ser útiles para las personas que se recuperan de lesiones cerebrales y de la médula espinal.

Pero la implicación de mayor alcance del estudio es la posibilidad de utilizar ESI1 o compuestos similares para ayudar a retardar o incluso revertir la pérdida cognitiva que a menudo ocurre con la edad. Muchos estudios han demostrado que la pérdida de mielina influye en la pérdida cognitiva relacionada con la edad, afirma Lu.

Sin embargo, se necesita más investigación para determinar si se pueden iniciar ensayos clínicos de ESI1 como tratamiento potencial. Por ejemplo, los efectos de ESI1 pueden requerir modificación ajustando la dosis y la duración del tratamiento o usando "terapia pulsátil" durante períodos de tiempo específicos. También se necesita más investigación para determinar si se pueden desarrollar compuestos aún más efectivos que ESI1.

"Este estudio es sólo el comienzo", dice Lu. "Antes del descubrimiento de ESI1, la mayoría de los científicos creían que el fallo de la remielinización en la EM se debía a una interrupción del desarrollo de los progenitores. Ahora mostramos una prueba del concepto de que la inhibición inversa de la actividad en los OL presentes en el cerebro dañado puede permitir la regeneración de la mielina". P>