Los científicos han descubierto un nuevo mecanismo inmunosupresor en el cáncer de cerebro

El profesor asociado Filippo Veglia, Ph.D., y su equipo en el Instituto Wistar han descubierto un mecanismo clave por el cual el glioblastoma, un cáncer cerebral grave y a menudo mortal —suprime el sistema inmunológico para que el tumor pueda crecer sin encontrar resistencia por parte de los mecanismos de defensa del cuerpo.

Su descubrimiento fue publicado en el artículo "La lactilación de histonas impulsada por glucosa promueve la actividad inmunosupresora de macrófagos derivados de monocitos en glioblastoma" en Immunity.

“Nuestra investigación muestra que los mecanismos de autoconservación del cáncer, si se comprenden lo suficiente, pueden usarse contra la enfermedad de manera muy efectiva”, afirmó el Dr. Veglia.

"Espero con ansias futuras investigaciones sobre los mecanismos de inmunosupresión metabólica en el glioblastoma y espero que sigamos aprendiendo más sobre cómo comprender y combatir mejor este cáncer".

Hasta ahora, se ha estudiado poco sobre cómo los macrófagos y la microglía derivados de monocitos crean un microambiente tumoral inmunosupresor en el glioblastoma.

El laboratorio de Weglia investigó los mecanismos celulares de inmunosupresión en el glioblastoma y descubrió que a medida que el glioblastoma progresa, los macrófagos derivados de monocitos comienzan a superar en número a la microglía, lo que indica que el predominio de macrófagos derivados de monocitos en el microambiente del tumor es beneficioso para el cáncer en términos de evadiendo la respuesta inmune.

De hecho, los macrófagos derivados de monocitos, pero no la microglia, bloquearon la actividad de las células T (células inmunes que destruyen las células tumorales) en modelos preclínicos y en pacientes. El equipo confirmó esto evaluando modelos preclínicos de glioblastoma con números artificialmente reducidos de macrófagos derivados de monocitos.

Como se esperaba, los modelos con menos macrófagos malignos en el microambiente tumoral mostraron mejores resultados en comparación con los modelos estándar de glioblastoma.

El glioblastoma representa poco más de la mitad de todos los tumores malignos que surgen en el cerebro, y el pronóstico para los pacientes diagnosticados con esta enfermedad es extremadamente malo: sólo el 25% de los pacientes sobrevive el primer año después del diagnóstico. El glioblastoma es peligroso no solo por su ubicación en el cerebro, sino también por el microambiente tumoral inmunosupresor, que hace que el glioblastoma sea resistente a inmunoterapias prometedoras.

Al programar ciertas células inmunitarias, como los macrófagos (macrófagos y microglía derivados de monocitos), para que trabajen a favor del tumor en lugar de contra él, el glioblastoma crea un microambiente tumoral para sí mismo que permite que el cáncer crezca agresivamente mientras evade la lucha contra el cáncer. Respuestas inmunes.

Descubriendo el mecanismo

Habiendo confirmado el papel de los macrófagos derivados de monocitos, el laboratorio de Weglia buscó a continuación comprender exactamente cómo estas células inmunitarias asociadas al cáncer actúan contra el sistema inmunológico.

Secuenciaron macrófagos para determinar si las células tenían algún patrón de expresión genética anormal que pudiera indicar genes que desempeñan un papel en la inmunosupresión, y también examinaron los patrones metabólicos de los macrófagos para comprender si la expresión genética anormal estaba relacionada con el metabolismo.

El análisis de genes y metabolismo los llevó al metabolismo de la glucosa. Una serie de pruebas demostraron que los macrófagos derivados de monocitos con un aumento del metabolismo de la glucosa y la expresión de GLUT1, el principal transportador de glucosa, bloqueaban la función de las células T mediante la liberación de interleucina-10 (IL-10).

El equipo demostró que el glioblastoma altera el metabolismo de la glucosa en estos macrófagos, lo que hace que se vuelvan inmunosupresores.

Lactilación de histonas y su papel

Los investigadores han descubierto que la clave de la actividad inmunosupresora de los macrófagos derivados de monocitos asociados con el metabolismo de la glucosa radica en un proceso llamado "lactilación de histonas". Las histonas son proteínas estructurales del genoma que desempeñan un papel clave en la expresión de genes como la IL-10 en determinados contextos.

Al metabolizar rápidamente la glucosa, los macrófagos derivados de monocitos producen lactato, un subproducto del metabolismo de la glucosa. Las histonas pueden "lactilarse" (es decir, el lactato se integra en las histonas) de modo que la organización de las histonas promueva la expresión de IL-10, que es producida por macrófagos derivados de monocitos para favorecer el crecimiento de las células cancerosas.

Solución del problema

Pero ¿cómo se puede detener la actividad inmunosupresora de los macrófagos derivados de monocitos asociados con el metabolismo de la glucosa? El Dr. Veglia y su equipo identificaron una posible solución: PERK, una enzima que identificaron como regulador del metabolismo de la glucosa y la expresión de GLUT1 en macrófagos.

En modelos preclínicos de glioblastoma, apuntar a PERK interrumpió la lactilación de las histonas y la actividad inmunosupresora de los macrófagos y, cuando se combinó con inmunoterapia, bloqueó la progresión del glioblastoma e indujo inmunidad a largo plazo que protegió al cerebro del nuevo crecimiento del tumor, lo que sugiere que apuntar a la histona PERK El eje de lactilación puede ser una estrategia viable para combatir este cáncer cerebral mortal.