Un estudio identifica vías biológicas vinculadas que causan inflamación de la piel en la psoriasis

Una nueva investigación ha identificado una vía biológica (un conjunto de reacciones relacionadas en el cuerpo) que conduce a la inflamación que se observa en la enfermedad de la piel psoriasis. Los autores del estudio afirman que estos hallazgos podrían conducir a mejores tratamientos para todas las enfermedades inflamatorias de la piel, incluida la atópica y la dermatitis alérgica., así como un tipo de forúnculo llamado hidradenitis pustulosa.

La inflamación es la respuesta natural del cuerpo a la irritación y la infección, pero cuando no se controla, puede provocar lesiones rojizas, escamosas y con picazón características de estas afecciones de la piel.

Investigadores líderes de NYU Langone Health han descubierto que la vía de la interleucina-17 (IL-17), cuya actividad está bloqueada por los medicamentos antiinflamatorios existentes, activa una proteína llamada factor 1-alfa inducible por hipoxia (HIF-1- alfa) en la psoriasis. Los investigadores dicen que se sabe desde hace mucho tiempo que la IL-17 es activa en la inflamación, pero el papel del HIF-1alfa no ha estado claro hasta ahora.

El equipo también descubrió que HIF-1 alfa permite que las células inflamadas de la piel descompongan más activamente el azúcar para obtener energía, apoyando su metabolismo y conduciendo a la producción de un subproducto llamado lactato. Cuando las células T inflamatorias consumen lactato, se desencadena la producción de IL-17, lo que aumenta la inflamación.

Los resultados mostraron que en muestras de tejido de piel de personas con psoriasis, las medidas de actividad genética alrededor de IL-17 y HIF-1-alfa fueron similares, lo que sugiere que estos factores están relacionados. Experimentos en ratones en los que se indujo psoriasis demostraron que el tratamiento posterior con un fármaco experimental que bloquea la acción de HIF-1-alfa, llamado BAY-87-2243, resolvió las lesiones inflamatorias de la piel.

Además, las muestras de piel de 10 pacientes tratados con éxito con el fármaco antiinflamatorio etanercept mostraron una actividad disminuida tanto de IL-17 como de HIF-1alfa, lo que indica que el bloqueo de IL-17 también bloquea HIF-1alfa. Alfa.

"Nuestros resultados indican que la activación de HIF-1alfa es un factor clave de la disfunción metabólica observada en la psoriasis y que su acción es desencadenada por la IL-17, otra molécula clave de señalización inflamatoria", dijo el autor principal del estudio, Shruti Naik, Ph.D., Profesor asociado, Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, Departamentos de Patología y Medicina, y Departamento de Dermatología Ronald O. Perelman.

Se realizaron experimentos adicionales en muestras de piel de cinco pacientes con psoriasis cuya piel sana e inflamada se trataron por separado con BAY-87-2243 o una combinación existente de medicamentos tópicos (calcipotrieno y dipropionato de betametasona).

Luego, los investigadores compararon las diferencias en la actividad de los genes inflamatorios como una medida del impacto y descubrieron que el inhibidor de HIF-1-alfa tenía un impacto mayor que los medicamentos tópicos existentes. Específicamente, las muestras de piel que respondieron a la terapia HIF-1alfa tenían 2698 genes expresados diferencialmente, mientras que las muestras tratadas con la terapia estándar tenían 147 genes expresados diferencialmente.

El análisis genético de muestras de piel de otros 24 pacientes con psoriasis tratados con el fármaco bloqueador de IL-17A secukinumab mostró solo una disminución, no un aumento, en la actividad de los genes relacionados con HIF-1 alfa en comparación con la actividad de HIF-1 genes -alfa en nueve pacientes sanos sin psoriasis. Los investigadores creen que esto indica que el bloqueo de la acción de HIF-1-alfa depende del bloqueo de la IL-17.

Experimentos adicionales en ratones demostraron que bloquear la absorción de azúcar (glucosa) en la piel ralentizó el crecimiento de la enfermedad psoriásica al limitar el metabolismo de la glucosa o glucólisis. La cantidad de células T inflamatorias y los niveles de IL-17 disminuyeron. También se descubrió que los niveles de lactato, un importante subproducto de la glucólisis, en cultivos de células de la piel psoriásica disminuyeron después de la exposición al fármaco inhibidor de la glucólisis 2-DG.

Apuntar directamente a la producción de lactato en ratones psoriásicos utilizando una crema para la piel que contiene lactato deshidrogenasa, que degrada el lactato, también ralentizó la progresión de la enfermedad en la piel, con una disminución en la cantidad de células T gamma delta inflamatorias y una disminución en la actividad de IL-17.. Se ha demostrado que las células T gamma delta absorben lactato y lo utilizan para producir IL-17.

"Nuestros hallazgos sugieren que bloquear la acción de HIF-1alfa o su soporte metabólico glucolítico puede ser una terapia eficaz para frenar la inflamación", añadió Naik, quien también es director asociado del Centro Judith y Stuart Colton de Autoinmunidad en Langone de la Universidad de Nueva York..

p>

"La evidencia de la regulación negativa de HIF-1alfa, o su supresión, también puede servir como biomarcador o señal molecular de que otras terapias antiinflamatorias están funcionando", afirmó el Dr. José W. Sher, coautor del estudio y Profesor asistente de medicina en la Facultad de Medicina. Grossman en la Universidad de Nueva York.

Scher, quien también es directora del Centro de Artritis Psoriásica y del Centro de Autoinmunidad Judith y Stuart Colton en NYU Langone, dice que el equipo planea desarrollar medicamentos experimentales que puedan bloquear los efectos del HIF-1 alfa y el lactato en la piel "para terminar el círculo vicioso de la inflamación inducida por IL-17 en las enfermedades de la piel. Nuestro estudio amplía significativamente las posibilidades de opciones terapéuticas."

Nike enfatiza que si bien muchos tratamientos disponibles para la psoriasis, incluidos los esteroides y los medicamentos inmunosupresores, reducen la inflamación y los síntomas, no curan la enfermedad. Dijo que se necesitan más experimentos para aclarar qué fármaco experimental funciona mejor para inhibir HIF-1alfa antes de que puedan comenzar los ensayos clínicos. Naik y los coautores principales del estudio, Ipsita Subudhi y Piotr Konieczny, solicitaron una patente (número de solicitud de EE. UU. 63/540,794) para una terapia para enfermedades inflamatorias de la piel basada en su trabajo sobre la inhibición de HIF-1alfa.

Se estima que más de 8 millones de estadounidenses y 125 millones de personas en todo el mundo padecen enfermedad psoriásica. Esta condición afecta tanto a hombres como a mujeres por igual.

Los resultados se publicaron en la revista Immunity.