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Los psicodélicos pueden tener beneficios terapéuticos a través de sus efectos sobre los receptores de serotonina
Último revisado: 14.06.2024
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Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai han arrojado luz sobre los complejos mecanismos mediante los cuales una clase de drogas psicodélicas se une y activa los receptores de serotonina para producir posibles efectos terapéuticos en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos como la depresión y la ansiedad.
En un estudio publicado en la revista Nature, el equipo informó que ciertas drogas psicodélicas interactúan con un miembro poco estudiado de la familia de receptores de serotonina en el cerebro, conocido como 5 -HT1A, para inducir beneficios terapéuticos en modelos animales.
"Los psicodélicos como el LSD y la psilocibina se encuentran en ensayos clínicos con resultados iniciales prometedores, aunque todavía no entendemos cómo interactúan con varios objetivos moleculares en el cerebro para producir sus efectos terapéuticos", dice la primera autora Audrey Warren, candidata a doctorado. En la Escuela de Graduados en Ciencias Biomédicas Icahn en Mount Sinai.
"Nuestro estudio destaca por primera vez cómo los receptores de serotonina, como el 5-HT1A, probablemente modulan los efectos subjetivos de las experiencias psicodélicas y también desempeñan un papel potencialmente clave en su resultado terapéutico clínicamente observado".
El LSD y el 5-MeO-DMT, un psicodélico que se encuentra en las secreciones del sapo del río Colorado, son conocidos por sus efectos alucinógenos a través del receptor de serotonina 5-HT2A, aunque estos fármacos también activan el 5-HT1A, un objetivo terapéutico probado. Para el tratamiento de la depresión y la ansiedad.
Trabajando estrechamente con el coautor Dalibor Sames, Ph.D., profesor del Departamento de Química de la Universidad de Columbia, el equipo sintetizó y probó derivados de 5-MeO-DMT en ensayos de señalización celular y microscopía crioelectrónica para identificar los componentes químicos que tienen más probabilidades de causar la activación preferencial de 5-HT1A sobre 5-HT2A.
Este enfoque llevó al descubrimiento de que un compuesto llamado 4-F,5-MeO-PyrT era el más selectivo para 5-HT1A de la serie. Lyonna Parise, Ph.D., instructora en el laboratorio de Scott Russo, Ph.D., director del Centro de Neurociencia Afectiva y del Centro de Investigación del Cerebro y el Cuerpo Icahn en Mount Sinai, luego probó este compuesto principal en un modelo de ratón. De la depresión y demostró que el 4-F,5-MeO-PyrT tenía un efecto antidepresivo que se modulaba eficazmente a través del 5-HT1A.
"Pudimos ajustar la plataforma 5-MeO-DMT/serotonina para producir una actividad máxima en la interfaz 5-HT1A y una actividad mínima en la interfaz 5-HT2A", explica el autor principal Daniel Wacker, Ph.D.., profesor asistente de ciencias farmacológicas y neurociencias en Icahn en Mount Sinai.
"Nuestros hallazgos sugieren que otros receptores además del 5-HT2A no solo modulan los efectos conductuales resultantes de los psicodélicos, sino que también pueden contribuir significativamente a su potencial terapéutico. De hecho, nos sorprendió gratamente la fuerza de esta contribución en 5- MeO-DMT, que actualmente se está probando en varios ensayos clínicos para el tratamiento de la depresión, creemos que nuestra investigación conducirá a una mejor comprensión de la compleja farmacología de los psicodélicos, que involucran muchos tipos de receptores".
Los científicos de Mount Sinai tomaron fotografías detalladas del receptor de serotonina y del fármaco clínicamente probado objetivo 5-HT1A utilizando microscopía crioelectrónica para mostrar cómo funcionan los psicodélicos LSD y 5-MeO-DMT, así como el derivado selectivo 5-HT1A 5 -Se une MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). El equipo también descubrió que el 4-F,5-MeO-DMT ejerce efectos antidepresivos en modelos de ratón a través del 5-HT1A, lo que podría contribuir a los efectos terapéuticos de los psicodélicos observados en estudios clínicos. Autores: Ph.D. En Farmacología. Audre Warren y la profesora asociada de Farmacología y Neurociencia Danielle Wacker.
Los investigadores esperan que sus descubrimientos revolucionarios conduzcan pronto al desarrollo de nuevas drogas psicodélicas que no tengan las propiedades alucinógenas de las drogas actuales. Lo que alimenta las expectativas es el descubrimiento de que su compuesto principal, el análogo más selectivo del 5-HT1A, el 5-MeO-DMT, mostró efectos antidepresivos sin alucinaciones relacionadas con el 5-HT2A.
Otro objetivo inmediato de los científicos es estudiar los efectos del 5-MeO-DMT en modelos preclínicos de depresión (dadas las limitaciones de la investigación con drogas psicodélicas, los estudios con derivados de 5-MeO-DMT se han limitado a modelos animales).
"Hemos demostrado que los psicodélicos tienen efectos fisiológicos complejos que abarcan muchos tipos diferentes de receptores", enfatiza el primer autor Warren, "y ahora estamos preparados para aprovechar este descubrimiento para desarrollar terapias mejoradas para una amplia gama de trastornos mentales". p>