Se crea el primer minicerebro humano con una barrera hematoencefálica funcional

Una nueva investigación realizada por un equipo dirigido por expertos del Cincinnati Children's Hospital ha creado el primer minicerebro humano del mundo con una barrera hematoencefálica (BHE) completamente funcional.

Este importante avance, publicado en la revista Cell Stem Cell, promete acelerar la comprensión y mejorar los tratamientos para una amplia gama de enfermedades cerebrales, incluidos accidentes cerebrovasculares, enfermedades cerebrovasculares, cáncer de cerebro, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y otras afecciones neurodegenerativas.

“La falta de un modelo auténtico de BBB humana ha sido un obstáculo importante en el estudio de las enfermedades neurológicas”, afirmó el autor principal del estudio, el Dr. Ziyuan Guo.

"Nuestro avance implica la generación de organoides BBB humanos a partir de células madre pluripotentes humanas, imitando el desarrollo neurovascular humano para crear una representación precisa de la barrera en el tejido cerebral en crecimiento y funcionamiento. Este es un avance importante porque los modelos animales que utilizamos actualmente no reflejan con precisión el desarrollo del cerebro humano y la funcionalidad de la BBB."

¿Qué es la barrera hematoencefálica?

A diferencia del resto de nuestro cuerpo, los vasos sanguíneos del cerebro tienen una capa adicional de células muy compactas que limitan drásticamente el tamaño de las moléculas que pueden pasar del torrente sanguíneo al sistema nervioso central (SNC).

Una barrera que funcione correctamente favorece la salud del cerebro al impedir la entrada de sustancias nocivas y al mismo tiempo permitir que los nutrientes vitales lleguen al cerebro. Sin embargo, esta misma barrera también impide que muchos fármacos potencialmente beneficiosos lleguen al cerebro. Además, varios trastornos neurológicos se producen o empeoran cuando la BHE no se forma correctamente o comienza a descomponerse.

Las diferencias significativas entre los cerebros humanos y animales han significado que muchos medicamentos nuevos y prometedores desarrollados utilizando modelos animales luego no funcionan como se esperaba en ensayos en humanos.

"Ahora, a través de la bioingeniería de células madre, hemos desarrollado una plataforma innovadora basada en células madre humanas que nos permite estudiar los complejos mecanismos que gobiernan la función y disfunción de la BHE. Esto brinda oportunidades sin precedentes para el descubrimiento de nuevos medicamentos e intervenciones terapéuticas. " dice Guo.

Superar un problema de larga data

Equipos de investigación de todo el mundo están compitiendo para desarrollar organoides cerebrales: estructuras tridimensionales diminutas y en crecimiento que imitan las primeras etapas de la formación del cerebro. A diferencia de las células cultivadas en una placa plana de laboratorio, las células de los organoides están interconectadas. Se autoorganizan en formas esféricas y se "comunican" entre sí, tal como lo hacen las células humanas durante el desarrollo embrionario.

Cincinnati Children's ha sido líder en el desarrollo de otros tipos de organoides, incluidos los primeros organoides intestinales, estomacales y esofágicos funcionales del mundo. Pero hasta ahora, ningún centro de investigación ha podido crear un organoide cerebral que contenga una capa de barrera especial que se encuentra en los vasos sanguíneos del cerebro humano.

Los llamamos a los nuevos modelos "ensambloides BBB"

El equipo de investigación llamó a su nuevo modelo "ensambloides BBB". Su nombre refleja el logro que hizo posible este avance. Estos ensamblalos combinan dos tipos diferentes de organoides: organoides cerebrales, que replican el tejido cerebral humano, y organoides de vasos sanguíneos, que imitan estructuras vasculares.

El proceso de combinación comenzó con organoides cerebrales con un diámetro de 3 a 4 milímetros y organoides de vasos sanguíneos con un diámetro de aproximadamente 1 milímetro. En el transcurso de aproximadamente un mes, estas estructuras separadas se fusionaron en una sola esfera de poco más de 4 milímetros de diámetro (aproximadamente 1/8 de pulgada, o aproximadamente el tamaño de una semilla de sésamo).

Descripción de la imagen: El proceso de fusionar dos tipos de organoides para crear un organoide cerebral humano que incluye la barrera hematoencefálica. Crédito: Cincinnati Children's y Cell Stem Cell.

Estos organoides integrados recapitulan muchas de las complejas interacciones neurovasculares observadas en el cerebro humano, pero no son modelos completos del cerebro. Por ejemplo, el tejido no contiene células inmunes y no tiene conexiones con el resto del sistema nervioso del cuerpo.

Los equipos de investigación del Cincinnati Children's han logrado otros avances en la fusión y estratificación de organoides de diferentes tipos de células para crear "organoides de próxima generación" más complejos. Estos avances han ayudado a fundamentar nuevos trabajos sobre la creación de organoides cerebrales.

Es importante tener en cuenta que los ensamblados de BBB se pueden cultivar utilizando células madre humanas neurotípicas o células madre de personas con determinadas enfermedades cerebrales, lo que refleja variantes genéticas y otras afecciones que pueden provocar una disfunción de la barrera hematoencefálica. p>

Prueba de concepto inicial

Para demostrar la utilidad potencial de los nuevos ensamblados, el equipo de investigación utilizó una línea de células madre derivadas de pacientes para crear ensamblados que recapitularon con precisión las características clave de una rara enfermedad cerebral llamada malformación cavernosa cerebral.

Este trastorno genético, caracterizado por la alteración de la integridad de la barrera hematoencefálica, da como resultado la formación de grupos de vasos sanguíneos anormales en el cerebro, que a menudo se parecen a las frambuesas en apariencia. El trastorno aumenta significativamente el riesgo de sufrir un derrame cerebral.

“Nuestro modelo reprodujo con precisión el fenotipo de la enfermedad, proporcionando nuevos conocimientos sobre la patología molecular y celular de las enfermedades cerebrovasculares”, afirma Guo.

Aplicaciones potenciales

Los coautores ven muchas aplicaciones potenciales para los ensamblados BBB:

• Detección de fármacos personalizada: los ensamblados BBB derivados de pacientes pueden servir como avatares para adaptar terapias a los pacientes en función de sus perfiles genéticos y moleculares únicos.
• Modelado de enfermedades: varios trastornos neurovasculares, incluidas enfermedades raras y genéticamente complejas, carecen de buenos sistemas modelo para la investigación. El éxito en la creación de ensamblajes BBB podría acelerar el desarrollo de modelos de tejido cerebral humano para más condiciones.
• Descubrimiento de fármacos de alto rendimiento: la ampliación de la producción de ensamblajeloides puede permitir un análisis más preciso y rápido de si los posibles fármacos cerebrales pueden cruzar eficazmente la BHE.
• Pruebas de toxinas ambientales: a menudo basados en sistemas de modelos animales, los ensamblaloides BBB pueden ayudar a evaluar los efectos tóxicos de contaminantes ambientales, productos farmacéuticos y otros compuestos químicos.
• Desarrollo de inmunoterapias: al explorar el papel de la BHE en las enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas, nuevos ensamblaloides pueden respaldar la administración de terapias inmunitarias al cerebro.
• Investigación en bioingeniería y biomateriales: los ingenieros biomédicos y los científicos de materiales pueden aprovechar el modelo de laboratorio de BBB para probar nuevos biomateriales, vehículos de administración de fármacos y estrategias de ingeniería de tejidos.

“En general, los ensamblaloides BBB representan una tecnología revolucionaria con amplias implicaciones para la neurociencia, el descubrimiento de fármacos y la medicina personalizada”, dice Guo.