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Los investigadores identifican mutaciones que protegen contra el cáncer de células B
Último revisado: 14.06.2024
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Investigadores del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas pudieron suprimir la leucemia y el linfoma en un modelo de ratón genéticamente predispuesto a estos cánceres al agotar total o parcialmente una proteína llamada midnolina en las células B.
Sus hallazgos, publicados en el Journal of Experimental Medicine, podrían conducir al desarrollo de nuevos tratamientos para estas enfermedades que eviten los efectos secundarios graves de las terapias actuales.
“Utilizamos un método puramente genético para encontrar un objetivo farmacológico, y este objetivo resultó ser sensacional porque las leucemias y linfomas de células B dependen en gran medida de él, mientras que la mayoría de los tejidos del huésped no lo son”, dijo el líder del estudio Bruce Beutler., MD, es director del Centro para la Defensa Genética del Huésped y profesor de inmunología y medicina interna en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.
Dra. Bütler, que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2011 por su descubrimiento de un importante grupo de sensores de patógenos conocidos como receptores tipo Toll que se encuentran en las células inmunitarias, ha utilizado durante mucho tiempo la mutagénesis (la introducción de mutaciones en los genes de modelos animales mediante exponiéndolos a productos químicos. Una sustancia llamada N-etil-N-nitrosourea (ENU) como herramienta clave para estudiar la función genética.
El laboratorio de Beutler desarrolló recientemente un método conocido como mapeo meiótico automatizado (AMM), que rastrea características inusuales en ratones mutantes hasta mutaciones causales, identificando así genes esenciales para mantener la fisiología normal.
La mutagénesis a menudo causa el desarrollo de enfermedades genéticas en animales, lo que proporciona información sobre la función de los genes afectados mediante el estudio de las anomalías en los animales. Sin embargo, como explicó el Dr. Beutler, las mutaciones también pueden brindar protección contra las enfermedades.
Los ejemplos incluyen mutaciones que protegen a las personas con VIH o personas con anemia falciforme hereditaria de desarrollar síntomas. Los mecanismos subyacentes a algunas mutaciones protectoras han inspirado el desarrollo de fármacos para tratar diversas enfermedades.
En busca de mutaciones protectoras para los trastornos inmunitarios, los investigadores probaron ratones mutantes en busca de células inmunitarias con características inusuales. En varios grupos de animales con un número inusualmente bajo de células B (un componente importante del sistema inmunológico adaptativo responsable de producir anticuerpos), los investigadores utilizaron AMM para rastrear esta deficiencia hasta mutaciones en la minolina, una proteína que se encuentra principalmente en las células B.
Aunque los animales que carecen completamente de midnolina mueren durante el desarrollo antes del nacimiento, mutaciones más leves, incluidas algunas introducidas mediante técnicas genéticas que eliminan el gen en la edad adulta, no han causado ningún daño aparente.
Producción de células plasmáticas después de la inmunización con el antígeno TD β-galactosidasa en ratones Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A y B) Gráficos representativos de citometría de flujo de (A) y número (B) de células plasmáticas en la médula ósea de ratones Mb1-Cre de 8 semanas de edad; Midn fl/fl y Midn fl/fl después de la inmunización con β- galactosidasa. (C) Número total de células de la médula ósea por fémur. (D) Estrategia de aislamiento de células plasmáticas. Fuente: Revista de Medicina Experimental (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132
Los investigadores redujeron o eliminaron significativamente la midnolina en ratones genéticamente predispuestos a leucemias y linfomas de células B, cánceres en los que las células B se dividen sin control. Aunque los ratones con niveles normales de midnolina murieron a causa de estas enfermedades a los 5 meses, la mayoría de los que tenían menos o ninguna midnolina nunca desarrollaron tumores malignos.
Experimentos adicionales demostraron que la función de la midnolina en las células B es estimular la actividad de los proteosomas, orgánulos celulares que reciclan proteínas dañadas o que ya no son necesarias. Algunas terapias que se utilizan actualmente para tratar las leucemias y los linfomas de células B funcionan inhibiendo la actividad del proteasoma, de forma muy parecida a como lo hace la eliminación de midnolina, explicó el Dr. Beutler.
Sin embargo, a diferencia de estos medicamentos, que tienen muchos efectos secundarios potencialmente graves, eliminar o reducir la midnolina en modelos animales no pareció tener consecuencias negativas.
Las investigaciones futuras se centrarán en el desarrollo de fármacos que inhiban la midnolina, lo que en última instancia podría proporcionar la base para nuevos tratamientos para los cánceres de células B.