Los genes y la edad revelan nuevos conocimientos sobre la variabilidad cognitiva

Un estudio reciente publicado en Nature Medicine examina los efectos de genes específicos y la edad en el rendimiento cognitivo. Los investigadores discuten la utilidad potencial de sus hallazgos para crear cohortes estratificadas cognitiva y genotípicamente para futuros estudios epidemiológicos y de intervención.

Las estimaciones actuales indican que hasta 140 millones de personas podrían desarrollar demencia en 2050, a pesar del desarrollo de nuevos tratamientos.

Muchos medicamentos nuevos aprobados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas se prueban inicialmente en personas con enfermedades avanzadas e irreversibles, lo que a menudo resulta en una efectividad limitada de estas terapias. Por lo tanto, mejorar la comprensión actual de las etapas preclínicas y tempranas de la neurodegeneración puede ayudar a evaluar la efectividad de nuevos tratamientos para prevenir una mayor neurodegeneración y restaurar la calidad de vida de los pacientes.

Esto motivó el estudio actual, que incluyó a personas a las que se podía seguir durante largos períodos para comprender el desarrollo de la demencia y tal vez el efecto de los medicamentos sobre ella.

Todos los participantes del estudio eran del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR) de Inglaterra, que se creó originalmente como una base de datos de voluntarios para medicina experimental y ensayos clínicos.

Tanto los genotipos como los fenotipos de todos los participantes del estudio estaban disponibles, y la mayoría de ellos estaban sanos al inicio del estudio. Con este fin, se identificó la cohorte Genes and Cognition (G&C), que comprende más de 21 000 participantes dentro del NIHR BioResource, para una llamada específica.

El estudio actual examinó los cambios en el rendimiento cognitivo (fenotipo) con la edad, los genotipos asociados y la información demográfica y socioeconómica. El estudio incluyó once pruebas cognitivas en varios dominios, así como dos nuevas medidas de capacidad cognitiva, denominadas G6 y G4.

G4 es una puntuación resumida que incluye memoria a corto plazo, inteligencia fluida e inteligencia cristalizada, mientras que G6 es una puntuación que resume el tiempo de reacción, la atención, la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva. Los antecedentes genéticos de ambas medidas se utilizaron para identificar nuevos loci genéticos que influyen en el estado cognitivo a lo largo de la vida humana.

Los resultados del estudio mostraron que los 13 parámetros estaban correlacionados positivamente entre sí, con la excepción del vocabulario (VY), que mostró correlaciones tanto positivas como negativas.

Los resultados del estudio se ajustaron según el tipo de dispositivo utilizado, que de otro modo afectaría las puntuaciones de las pruebas. Sin embargo, las investigaciones futuras también deberían considerar que el tipo de dispositivo varía según la edad, el nivel socioeconómico y educativo, lo que contribuye a diferentes fenotipos.

El rendimiento cognitivo disminuyó con la edad en todas las pruebas excepto en VY, que aumentó con la edad. Esta observación contradice estudios anteriores que informaron una disminución de VY en personas mayores de 60 años.

El género explicó entre el 0,1% y el 1,33% de la varianza en el rendimiento cognitivo, lo que indica que ambos sexos experimentan tipos y grados similares de deterioro cognitivo a lo largo del tiempo. G4 y G6 explicaron la mayor parte de la varianza en cada prueba.

Los dos grupos con menor educación obtuvieron los peores resultados, siendo lineal el gráfico de educación versus capacidad cognitiva. La presencia de privación se asoció negativamente con el rendimiento cognitivo en casi todas las pruebas.

El genotipo de la apolipoproteína E (APOE), para el cual había datos disponibles de casi 10 000 participantes, no se correlacionó con el fenotipo en ninguna de las pruebas. El método de puntuación de riesgo poligénico de la enfermedad de Alzheimer (AD-PRS) no mostró un efecto significativo sobre el rendimiento cognitivo.

Las correlaciones genotipo-fenotipo fueron más fuertes que las correlaciones fenotípicas. Además, la heredabilidad del fenotipo osciló entre 0,06 y 0,28, similar a estudios anteriores.

El mapeo funcional de los genes asociados a G4 ha identificado genes implicados en vías inmunológicas mediadas por microglía en el deterioro cognitivo en adultos mayores. Para G6, la enzima ramificadora de glucógeno 1 (GBE1), que participa en el metabolismo del glucógeno, se asoció con el rendimiento cognitivo, lo que sugiere un papel en el rendimiento cognitivo general.

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) identificaron varios loci nuevos, uno de los cuales explicaba 185 veces más variación en G4 en comparación con APOE. También se encontró una fuerte correlación genética entre el coeficiente intelectual y G4 y G6.

El dominio de inteligencia fluida y cristalizada puede ser un mejor marcador del éxito educativo futuro, ya que G4 tenía más del doble de correlación genética con el rendimiento educativo en comparación con G6. Es importante señalar que G4 y G6 no mostraron fuertes correlaciones con la enfermedad de Alzheimer (EA), lo que indica que la cognición normal y la EA tienen factores genéticos distintos.

Conclusiones El presente estudio utilizó múltiples herramientas para distinguir los mecanismos genéticos de la cognición normal de los mecanismos de neurodegeneración. El reconocimiento de estas diferentes vías es necesario para identificar objetivos moleculares que prevengan o alivien el deterioro cognitivo relacionado con la edad.

Todos los participantes del estudio eran caucásicos, lo que limita la generalización de los resultados. Además, el estudio actual no evaluó todos los dominios cognitivos.

Se necesitan estudios futuros para realizar el mapeo funcional de los genes asociados a G4. Sin embargo, esta es una tarea extremadamente difícil porque la cognición animal no refleja los cambios en la cognición humana normal con la edad.

Actualmente estamos repitiendo el perfil cognitivo de todos los participantes para identificar trayectorias cognitivas a lo largo del tiempo, ampliándolo para incluir grupos étnicos más diversos y realizando una secuenciación del genoma de lectura larga para enriquecer el desafío potencial tanto para académicos como para investigadores industriales.