La mejora de las mitocondrias revierte la acumulación de proteínas en el envejecimiento y el Alzheimer

Se sabe desde hace mucho tiempo que una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer y de la mayoría de las otras enfermedades neurodegenerativas es la formación de agregados de proteínas insolubles en el cerebro. Incluso con el envejecimiento normal y sin enfermedades, se acumulan proteínas insolubles.

Hasta la fecha, los enfoques para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer no han tenido en cuenta la contribución de la insolubilidad de las proteínas como fenómeno general, sino que se han centrado en una o dos proteínas insolubles. Recientemente, investigadores del Instituto Buck completaron un estudio sistemático en gusanos que pinta un cuadro complejo de las relaciones entre las proteínas insolubles en las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento. Además, el trabajo mostró una intervención que podría revertir los efectos tóxicos de los agregados mejorando la salud mitocondrial.

"Nuestros hallazgos sugieren que apuntar a las proteínas insolubles puede proporcionar una estrategia para prevenir y tratar diversas enfermedades relacionadas con la edad", dijo Edward Anderton, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Gordon Lithgow y uno de los primeros autores del estudio publicado en Revista GeroScience.

"Nuestro estudio muestra cómo mantener mitocondrias saludables puede combatir la agregación de proteínas asociada tanto con el envejecimiento como con la enfermedad de Alzheimer", afirmó Manish Chamoli, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Gordon Lithgow y Julie Andersen, y uno de los primeros autores del estudio. "Al mejorar la salud mitocondrial, podemos potencialmente retardar o revertir estos efectos dañinos, ofreciendo nuevos tratamientos tanto para el envejecimiento como para las enfermedades relacionadas con la edad".

Los resultados confirman la hipótesis gerontológica

La fuerte conexión entre las proteínas insolubles que contribuyen al envejecimiento normal y las enfermedades también respalda una imagen más amplia de cómo se producen el envejecimiento y las enfermedades relacionadas.

"Argumentamos que este trabajo respalda la hipótesis gerontológica de que existe una vía común tanto hacia la enfermedad de Alzheimer como hacia el envejecimiento mismo. El envejecimiento causa enfermedades, pero los factores que conducen a las enfermedades ocurren muy temprano en la vida", dijo Gordon Lithgow, Ph.D., profesor de Baca, vicepresidente de asuntos académicos y autor principal del estudio.

El hecho de que el equipo descubriera un proteoma central insoluble enriquecido en numerosas proteínas que no se habían considerado previamente crea nuevos objetivos para la investigación, dijo Lithgow. "En cierto modo, esto plantea la cuestión de si deberíamos observar cómo se ve la enfermedad de Alzheimer en personas muy jóvenes", afirmó.

Más allá del amiloide y la tau

Hasta ahora, la mayoría de las investigaciones sobre la enfermedad de Alzheimer se han centrado en la acumulación de dos proteínas: la beta amiloide y la tau. Sin embargo, en realidad hay miles de otras proteínas en estos agregados insolubles, dijo Anderton, y se desconoce su papel en la enfermedad de Alzheimer. Además, su laboratorio y otros han observado que durante el proceso de envejecimiento normal sin enfermedad, también se produce una acumulación de proteínas insolubles. Estas proteínas insolubles de animales viejos, cuando se mezclan con beta amiloide in vitro, aceleran la agregación de amiloide.

El equipo se preguntó cuál era la conexión entre la acumulación de agregados de Alzheimer y el envejecimiento sin la enfermedad. Centrándose en la beta amiloide, utilizaron una cepa del gusano microscópico Caenorhabditis elegans, utilizado durante mucho tiempo en la investigación del envejecimiento, que fue modificado genéticamente para producir proteína amiloide humana.

Anderton dijo que el equipo sospechaba que la beta amiloide podría causar cierto grado de insolubilidad en otras proteínas. "Descubrimos que la beta amiloide causa una insolubilidad masiva, incluso en animales muy jóvenes", dijo Anderton. Descubrieron que hay un subconjunto de proteínas que parecen ser muy vulnerables a la insolubilidad, ya sea debido a la adición de beta amiloide o durante el proceso normal de envejecimiento. Llamaron a este subconjunto vulnerable el "proteoma central insoluble".

El equipo también demostró que el núcleo del proteoma insoluble está lleno de proteínas que ya se han relacionado con diversas enfermedades neurodegenerativas además del Alzheimer, como el Parkinson, Huntington y las enfermedades priónicas.

"Nuestro estudio sugiere que el amiloide puede actuar como un impulsor de esta agregación normal relacionada con la edad", afirmó Anderton. "Ahora tenemos evidencia clara, creo que por primera vez, de que tanto el amiloide como el envejecimiento afectan a las mismas proteínas de manera similar. Es muy posible que se produzca un círculo vicioso en el que el envejecimiento causa insolubilidad y la beta amiloide también causa insolubilidad, y simplemente se refuerzan mutuamente". Otro."

La proteína amiloide es altamente tóxica para los gusanos y el equipo quería encontrar una manera de revertir esta toxicidad. "Debido a que cientos de proteínas mitocondriales se vuelven insolubles tanto durante el envejecimiento como después de la expresión de la beta amiloide, pensamos que si podíamos mejorar la calidad de las proteínas mitocondriales con un compuesto, entonces tal vez podríamos revertir algunos de los efectos negativos de la beta amiloide", dijo Anderton.. Eso es exactamente lo que encontraron usando urolitina A, un metabolito natural producido en el intestino cuando comemos frambuesas, nueces y granadas que se sabe que mejora la función mitocondrial: retrasó significativamente los efectos tóxicos de la beta amiloide.

"Lo que quedó claro a partir de nuestros datos fue la importancia de las mitocondrias", dijo Anderton. Una conclusión, dicen los autores, es que la salud mitocondrial es fundamental para la salud general. "Las mitocondrias tienen una fuerte conexión con el envejecimiento. Tienen una fuerte conexión con la beta amiloide", dijo. "Creo que nuestro estudio es uno de los pocos que muestra que la insolubilidad y agregación de estas proteínas puede ser un vínculo entre los dos procesos".

"Debido a que las mitocondrias son tan importantes para todo esto, una forma de romper el ciclo de deterioro es reemplazar las mitocondrias dañadas con mitocondrias nuevas", afirmó Lithgow. "¿Cómo hacer esto? Necesitas hacer ejercicio y llevar una dieta saludable."