Reutilización de medicamentos humanos aprobados para tratar enfermedades priónicas

Los

priones son agentes patógenos anormales que pueden transmitirse y provocar que ciertas proteínas celulares normales se pleguen mal. Enfermedades priónicas es el nombre general de un grupo de enfermedades neurodegenerativas incurables y mortales que afectan no sólo a los humanos, sino también a los animales domésticos y salvajes. Estas enfermedades incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) en humanos, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB o “enfermedad de las vacas locas”) y la emaciación crónica (CWD), que afecta a ciervos, alces y alces.

El evento principal en estas enfermedades es la conversión de la proteína priónica (PrPC) de su forma normal a una estructura patológica (PrPSc), que es tóxica para las neuronas y puede autorreplicarse uniéndose a moléculas de PrPC no convertidas. Esta capacidad de autorreplicación hace que estas proteínas mal plegadas sean infecciosas, lo que tiene enormes implicaciones para la salud pública.

En un nuevo estudio, investigadores de la Facultad de Medicina Chobanian y Avdisian de la Universidad de Boston identificaron 10 compuestos que eran capaces de reducir los niveles de PrPSc en las células infectadas y demostraron que las moléculas más potentes también podían prevenir la toxicidad observada cuando se aplicaba PrPSc. A neuronas cultivadas.

"Curiosamente, cinco de estas moléculas ya se encuentran en uso médico: rimcazol y haloperidol para el tratamiento de afecciones neuropsiquiátricas, (+)-pentazocina para el tratamiento del dolor neuropático, y SA 4503 y ANAVEX2-73 se encuentran en ensayos clínicos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico y la enfermedad de Alzheimer, respectivamente", explicó el autor principal, Robert S.S. Mercer, Ph.D., profesor de bioquímica y biología celular en la escuela.

Los investigadores inicialmente estudiaron las propiedades antipriónicas de estas moléculas porque se sabía que se unían a los receptores sigma (σ1R y σ2R), que se pensaba que estaban involucrados en la proliferación de priones. Utilizando la tecnología de desactivación genética (CRISPR), descubrieron que los receptores sigma no son el objetivo de estos fármacos en términos de sus propiedades antipriónicas.

Utilizando células Neuro2a (N2a) de un modelo experimental infectado con priones, estas células se expusieron a concentraciones crecientes de cada fármaco y se determinaron los niveles de PrPSc. Luego utilizaron la tecnología CRISPR para "editar" los genes σ1R y σ2R para que ya no codificaran la proteína, y descubrieron que esto no tenía ningún efecto sobre la reducción de los niveles de PrPSc observados con los medicamentos. Esto los llevó a concluir que σ1R y σ2R no son responsables de los efectos antipriónicos de estos fármacos. Luego probaron la capacidad de estos medicamentos para inhibir la conversión de PrPC en PrPSc y descubrieron que no afectaban estas reacciones fuera de las células, lo que indica que otra proteína estaba involucrada en las acciones de estos medicamentos.

Las enfermedades priónicas tienen enormes implicaciones para la salud pública, desde la seguridad del suministro de sangre hasta la desinfección adecuada de los instrumentos quirúrgicos utilizados en neurocirugía, afirman los investigadores. "Desde una perspectiva clínica, creemos que este estudio ha identificado propiedades antipriónicas de medicamentos que ya han demostrado ser seguros para su uso en humanos. Debido a esto, especialmente dada la falta de tratamientos efectivos para estas enfermedades, estos compuestos podrían reutilizarse para el tratamiento de enfermedades priónicas", afirmó el autor principal del estudio, David A. Harris, MD, PhD, profesor y presidente del Departamento de Bioquímica y Biología Celular de la escuela.

Estos resultados se publican online en la revista ACS Chemical Neuroscience.