Amiloidosis y daño renal: causas y patogenia

La base de los depósitos de amiloide en el tejido son las fibrillas amiloides, estructuras proteicas especiales con un diámetro de 5-10 nm y una longitud de hasta 800 nm, que consta de 2 o más filamentos paralelos. Las subunidades de proteínas de las fibrillas de amiloide se caracterizan por una orientación espacial peculiar de la molécula, una conformación de pliegue en cruz. Determina las propiedades incandescentes y ópticas amiloides inherentes. El más específico de estos es la propiedad de la doble refracción del haz con microscopía de preparaciones rojo Congo teñidas en luz polarizada, dando un brillo verde manzana. La identificación de esta propiedad es la base para el diagnóstico de amiloidosis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogénesis de la amiloidosis

A pesar de la diferencia en los tipos de amiloides mecanismos de formación de proteína de amiloidosis son similares. La condición principal para el desarrollo de la enfermedad - la presencia de específica, a menudo grandes cantidades de precursor amiloidogénica. La apariencia o la amplificación amiloidogénico puede ser debido a la heterogeneidad molecular de las proteínas precursoras (variante transtiretina, sustituciones de aminoácidos de la cadena ligera, los diferentes isotipos de proteína SAA) y, como resultado, la circulación de la proteína variantes con hidrofobicidad general mejorada de la molécula y la relación rota de cargas moleculares de la superficie, lo que conduce a inestabilidad de la molécula de proteína y promueve su agregación en fibrillas amiloides. Estos mecanismos son especialmente claramente rastreados por ejemplo proteínas, la función del cual se encuentra cambios necesitan conformación fisiológica. Por lo tanto, casi todas las apolipoproteínas, la estructura secundaria se forma en el proceso de translocación de colesterol a través de la pared del vaso de estar involucrados en la patogénesis de diversas formas de amiloidosis.

En la última etapa de la amiloidogénesis, la proteína amiloide interactúa con las proteínas del plasma sanguíneo y los tejidos de glicosaminoglicanos. En este caso, los depósitos de amiloide en suero incluyen componente P amiloide, heparán sulfatos y glicocalix intersticial de dermatano. Otras características estructurales también tienen propiedades de valor y físico-químicas de la matriz extracelular, que se monta fibrillas de amiloide (por ejemplo, un pH bajo puede contribuir a la agregación intersticio renal proteínas cargadas negativamente). En la práctica, bien conocida suspensión amiloidosis experimental masas capacidad de amiloide obtiene a partir de amiloide tejidos animales afectados cuando se administra a provocar sus animales sanos (amiloiduskoryayuschaya sustancia). La capacidad de amiloide en la transmisión también es conocido en la práctica clínica - en pacientes con ATTR-amiloidosis: a pesar del cese de la circulación de transtiretina anormal después de un trasplante de hígado sano, continuando el crecimiento de la masa de los depósitos de amiloide en el corazón debido a la captura de la transtiretina normal, sin modificar. Una forma peculiar de amiloidosis infecciosa es el daño cerebral en las enfermedades priónicas. Muchas formas de amiloidosis en común es que se producen en la edad avanzada y la edad (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, FibA, Alys, AANF, Abeta); Esto indica la presencia de mecanismos de evolución con la edad estructura de un número de proteínas en el amiloidogénica hacia arriba y la amiloidosis puede ser considerado como uno de los modelos de envejecimiento.

Características de los principales tipos de amiloidosis

Con la configuración de pliegue en P de la fibrilla, la estabilidad del amiloide está relacionada con las enzimas proteolíticas de la matriz intercelular, lo que provoca su acumulación significativa con la destrucción progresiva del órgano afectado y la pérdida de su función. A pesar de la heterogeneidad de las fibrillas de amiloide (glicoproteínas), entre factores amiloidogénicas papel principal retirado labilidad conformacional proteínas precursoras de amiloide específicos para cada tipo de amiloidosis, en el que el contenido de fibrillas alcanza el 80%.

Entre otras proteínas de amiloide, el llamado componente amiloide P, un derivado de la proteína de fase aguda sintetizada por el hígado, estructuralmente similar a la proteína C reactiva, es de particular importancia. La capacidad de inhibir la adhesión celular explica la participación de la proteína P amiloide en la limitación de la respuesta inflamatoria y el bloqueo de la autoinmunidad. En la composición de amiloide, el componente P protege las fibrillas contra la destrucción enzimática por macrófagos de amiloide-macrófago. Dependiendo de la proteína principal, que es parte de las fibrillas de amiloide, se distinguen varios tipos de amiloidosis.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amiloidosis

Este grupo incluye amiloidosis reactiva (secundaria); con más frecuencia que causa - artritis reumatoide (30-50%), enfermedad destructiva supurativa crónica (osteomielitis, bronquiectasias), enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), tuberculosis, tumor (por lo general el linfoma y carcinoma de células renales). K AA amiloidosis incluyen también en la amiloidosis kriopirinopatiyah (por ejemplo, síndrome de Muckle-Wells - fiebre periódica familiar junto con urticaria y sordera) enfermedad periódica.

Enfermedad periódica (fiebre mediterránea familiar) - una enfermedad con el modo de herencia autosómico recesivo que surge de los habitantes del Mediterráneo: los Judios, los armenios, al menos, los árabes, los turcos y el pueblo de Grecia, Italia, la costa de África del Norte. Se caracteriza por ataques recurrentes de serozity aséptica (peritonitis, pleuresía, sinovitis), que se manifiesta por dolor en el abdomen, el pecho, las articulaciones combinadas con una fiebre en el 20-40% de los casos conduce al desarrollo de amiloidosis. La suposición de la naturaleza hereditaria de la enfermedad periódica se basó en el carácter étnico de la lesión, la enfermedad familiar y el inicio de la enfermedad desde la infancia. El concepto genético de la enfermedad se confirmó en 1997, cuando se identificó el gen MEFV (fiebre mediterránea) en el brazo corto del cromosoma 16. El gen MEFV, expresado principalmente por neutrófilos, codifica la síntesis de la proteína pirina (marenostrino). Según las ideas modernas, el pirin es el principal regulador de la respuesta inflamatoria de los neutrófilos. Hay más de 20 mutaciones del gen de la pirina asociadas con el desarrollo de la enfermedad periódica. Estas mutaciones conducen a la síntesis de una proteína defectuosa y, en última instancia, a una violación del control de la inflamación por neutrófilos, la preservación de su potencial proinflamatorio constante.

Comunicación enfermedad inflamatoria crónica hereditaria y complicando su amiloidosis AA ha llevado a la hipótesis de una predisposición genética a la amiloidosis en la enfermedad periódica. El concepto de la naturaleza hereditaria de esta amiloidosis enfermedad existe desde hace mucho tiempo, a pesar del hecho de que contradice una hermana con la ultraestructura secundaria amiloidosis de amiloide (proteína AA), lo que permite atribuir la amiloidosis en la enfermedad periódica de reactivo, en desarrollo como resultado de la inflamación aséptica recurrente. Sólo el descubrimiento de un gen en el cromosoma 11, SAA, y la identificación de su mutación permitió refutar la hipótesis de una naturaleza genética común de enfermedad periódica y la amiloidosis, y reconocer el carácter secundario de este último.

AA-amiloide se forma a partir del precursor de proteína sérica SAA - proteína de fase aguda, normalmente sintetizada por hepatocitos, neutrófilos y fibroblastos en cantidades traza. Su concentración aumenta significativamente bajo la influencia de las interleuquinas-1 y -6, TNF-a en respuesta a la inflamación, crecimiento tumoral. Un aumento en el contenido de SAA en la sangre juega un papel importante en la patogénesis de la AA-amiloidosis.

Sin embargo, solo una alta concentración de SAA no es suficiente para el desarrollo de la amiloidosis; también es necesario que la proteína precursora tenga amiloidogenicidad. El genotipo humano codifica 4 proteínas SAA, de las cuales solo SAA1 y SAA2 pertenecen a las proteínas de fase aguda. El desarrollo de amiloidosis en humanos se asocia con la deposición de SAA1; Hay 5 isotipos de SAA1, de los cuales 1a / a y 18 isotipos se atribuyen a la mayor amiloidogenicidad. La etapa final de la amiloidogénesis: la formación de fibrillas de amiloide a partir de la proteína precursora se lleva a cabo con una escisión incompleta mediante proteasas unidas a la membrana de superficie de monocitos-macrófagos. La agregación posterior de la proteína AA en las fibrillas amiloides también se produce en la superficie de los macrófagos con el efecto activador de las enzimas de membrana. La estabilización de la fibrilla de amiloide y una fuerte disminución de la solubilidad de este complejo macromolecular se deben en gran parte a la adición del componente P y a la interacción con el intersticio polisacárido.

Con AA-amiloidosis, el amiloide se encuentra en varios órganos: riñones, hígado, bazo, glándulas suprarrenales, tracto gastrointestinal. Sin embargo, el cuadro clínico y el pronóstico están determinados por daño renal.

[13], [14], [15], [16],

AL-amiloidosis

Por AL-amiloidosis son (idiopática) amiloidosis primaria, y la amiloidosis asociada con el mieloma múltiple, en la que se desarrolla en 7-10% de los pacientes. De acuerdo con los conceptos modernos, la primaria AL-amiloidosis y mieloma (ambos asociados con amiloidosis, y no se combinan con él) se considera en el marco de un solo B-linfocítica discrasias - proliferación de clones anormales de células plasmáticas o células B en la médula ósea con un exceso de producción de inmunoglobulina monoclonal , que tiene amiloidogenicidad. Proteína precursora con amiloidosis AL-monoclonal considerar inmunoglobulinas de cadena ligera, que viene del nombre abreviatura L, en el que cuando la cadena ligera primaria amiloidosis AA-tipo son 3 veces más que el tipo, a diferencia de mieloma múltiple, caracterizado por predominio de cadenas ligeras de tipo k. La formación AL-amiloide es de gran importancia cadenas violación de luz proteolisis para formar fragmentos de polipéptido capaz de agregación.

La amiloidosis AL es un proceso generalizado con una lesión primaria del corazón, los riñones, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso y la piel.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amiloidosis

Por ATTR-amiloidosis incluir familia polineuropatía amiloide, heredado en un patrón autosómico dominante, y la amiloidosis senil sistémica. Proteína precursora en esta forma es la amiloidosis transtiretina - moléculas componentes prealbúmina sintetizados por el hígado y realiza la función de proteína de transporte de la tiroxina.

Se ha establecido que la ATTR-amiloidosis hereditaria es el resultado de una mutación en el gen que codifica la transtiretina, que conduce a la sustitución de aminoácidos en la molécula de TTR. Existen varios tipos de neuropatía amiloide hereditaria: portugués, sueco, japonés y varios otros. En la variante de la familia más frecuente (portugués) en la posición 30a de la N-final de la metionina transtiretina molécula está sustituido por valina, lo que aumenta la proteína precursora y amiloidogénica facilita su polimerización en fibrillas amiloides. Se conocen varias variantes de transtiretina, lo que explica la variedad de formas clínicas de neuropatía hereditaria.

Clínicamente, esta enfermedad se caracteriza por neuropatía periférica y vegetativa progresiva, que se combina con daño al corazón, los riñones y otros órganos de diversos grados.

La amiloidosis senil sistémica se desarrolla después de 70 años como resultado de los cambios conformacionales de la edad en la transtiretina normal, al parecer, lo que aumenta su amiloidogenicidad. Los órganos diana de la amiloidosis senil son el corazón, los vasos del cerebro y la aorta.

[22], [23], [24]

Otras formas de amiloidosis

A las formas familiares de amiloidosis también se incluyen las AGEL más raras, AFib, ALys, en las que las formas mutantes de gelsolina, fibrinógeno y lisozima son respectivamente amiloidogénicas.

Con estas formas de amiloidosis observaron afectación renal predominante, pero para la amiloidosis gelsolinovogo caracterizado por la combinación con la distrofia malla nefropatía corneal y neuropatía periférica (afecta principalmente a los nervios craneales).

Actualmente, se conocen más de 20 proteínas progenitoras amiloidogénicas y, en consecuencia, formas clínicas de amiloidosis. Por lo tanto, AP-amiloide es la base morfológica de la enfermedad de Alzheimer, AIAPP-amiloide - diabetes tipo 2, sin embargo, para estas formas de amiloidosis es una enfermedad renal por lo general no tiene valor clínico significativo.

La AP ₂ M-amiloidosis (asociada a la hemodiálisis crónica) es de gran importancia en la práctica nefrológica. El precursor de proteína con esta forma de amiloidosis, beta _2- microglobulina, normalmente está presente en la sangre, la orina, el líquido cefalorraquídeo y los líquidos sinoviales. Con la función renal normal, su concentración en la sangre es de 1-2 mg / l. Esta proteína se filtra en el glomérulo de los riñones y se metaboliza después de la reabsorción en los túbulos proximales. En pacientes con insuficiencia renal crónica la concentración de la beta ₂ microglobulina en la sangre aumenta, correlacionados con el contenido de creatinina, pero los valores máximos (en 20-70 veces mayor de lo normal), que alcanza unos pocos años de hemodiálisis regular. Debido a que la beta _2- microglobulina no se elimina durante el procedimiento, existen requisitos previos para el desarrollo de la amiloidosis después de 7 años de tratamiento o más. En pacientes mayores de 60 años, la amiloidosis dializada se desarrolla más rápidamente. Además de la alta concentración de la proteína precursora en la patogénesis de la amiloidosis dializada, otros factores juegan un papel importante. Amiloidogénicas beta ₂ microglobulina aumenta desde la proteolisis incompleta asociados con la acción de las citocinas (interleucina-1 y -6, TNF-a), cuyos productos estimular componentes monocitos dializado y una membrana de diálisis. Se descubrió que la beta ₂ microglobulina tiene una alta actividad de unión al colágeno, que aumenta a medida que aumenta su concentración en la sangre. Además, se muestra la afinidad de beta ₂ microglobulina al cartílago glicosaminoglicanos, lo que puede explicar la deposición preferencial de las fibrillas de amiloide en los tejidos articulares. En este tipo de amiloidosis, se observa daño a los huesos y los tejidos periarticulares, raramente a los vasos.

Clasificación de la amiloidosis

Hasta hace poco, la clasificación generalmente aceptada de la amiloidosis se basaba en la presencia de la enfermedad que la causaba. Después se demostró que la heterogeneidad debido a la variedad de las proteínas precursoras de amiloide A sérico, y tiene una relación de las formas clínicas de la enfermedad con el tipo de estas proteínas se ha establecido la clasificación amiloidosis basado en cualquier tipo de proteína precursor bioquímico.

Proteína amiloide	Precursor de proteína	Forma clínica de amiloidosis
AA	SAA-proteína	Amiloidosis secundaria en enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo enfermedad periódica y síndrome de McLean Wells
AL	Lambda, cadenas ligeras de inmunoglobulinas	La amiloidosis en la discrasia de células plasmáticas es idiopática, con enfermedad del mieloma y macroglobulinemia de Waldenstrom
ATTR	Transtirretina	Formas familiares de polineuropatía, cardiopatía y otras amiloidosis, amiloidosis senil sistémica
Abeta2M	Beta 2- Microglobulina	Amiloidosis de diálisis
AGel	Gelsolin	Polineuropatía amiloide de la familia finlandesa
Vista del artículo AApoAI	Apolipoproteína AI	Polineuropatía amiloide (tipo III, según van Allen, 1956)
AFib	Fibrinógeno	Nefropatía amiloide
Abe	Beta-Proteína	Enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragias hereditarias en el cerebro con amiloidosis (Holanda)
APrpscr	Proteína Prion	Enfermedad de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Factor natriurético atrial	Amiloidosis aislada de las aurículas
AIAPP	Amilin	Amiloidosis aislada en los islotes de Langerhans con diabetes tipo 2, número de insulina
ACal	Procalcitonina	Con cáncer de tiroides medular
ACys	Cistatina C	Hemorragias hereditarias en el cerebro con amiloidosis (Islandia)

De acuerdo con la clasificación actual de todos los tipos de amiloidosis se abrevia, en el que la primera letra A significa "amiloidosis" y más tarde - proteína amiloide A, L - - inmunoglobulinas de cadena ligera, de TTR - nombre de la principal proteína amiloide fibrilar A abreviada transtiretina, P2M - beta2 microglobulina y otros. Desde una perspectiva clínica es recomendable asignar formas sistémicas o generalizadas y locales de la amiloidosis. Entre las principales formas sistémicas considerados AA, AL, ATTR y Abeta ₂ M-amiloidosis.

[25], [26], [27], [28]