Aspectos modernos del diagnóstico y tratamiento del cáncer de ovario

A principios del tercer milenio, el cáncer de ovario (CO) sigue siendo una de las enfermedades oncológicas más graves. Ocupando el tercer lugar en incidencia dentro de la patología oncoginecológica, es la principal causa de muerte en pacientes con cáncer. En la estructura de la morbilidad oncológica, los tumores de ovario ocupan el 5.º-7.º lugar, representando entre el 4% y el 6% de los tumores malignos en mujeres.

El objetivo de la revisión de la literatura fue estudiar los aspectos modernos del diagnóstico y tratamiento del cáncer de ovario.

Según el Departamento de Ginecología del Centro Ruso de Investigación del Cáncer NN Blokhin, RAMS, la tasa de supervivencia a 5 años de las pacientes en estadio I de la enfermedad fue del 75,2%, con estadio II del 41,1%, con estadio III del 35,0% y con estadio IV del 17%. Según la Federación Internacional de Obstetras y Ginecólogos (1998), basándose en 10.912 observaciones de cáncer de ovario en 100 centros oncológicos de todo el mundo, al inicio del tratamiento primario, el 64% de las pacientes ya se encontraban en estadios avanzados de la enfermedad, mientras que la tasa de supervivencia a cinco años de las pacientes en todos los estadios no supera el 69%, y en los estadios III-IV fluctúa entre el 5% y el 24% en los diferentes países.

En Ucrania, la incidencia del cáncer de ovario es de 16,4 por 100.000 habitantes y la tasa de mortalidad es de 9,8 por 100.000 habitantes.

El rango de edad de las personas con cáncer de ovario fluctúa entre los 40 y los 60 años. La incidencia máxima en Ucrania se da entre los 60 y los 64 años. El grupo más numeroso en cuanto a composición y naturaleza de la lesión son los tumores epiteliales. Estos incluyen los tumores serosos, mucinosos, endometrioides, de células claras, epiteliales mixtos, epiteliales no clasificados, el tumor de Brenner y el carcinoma indiferenciado.

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¿Qué causa el cáncer de ovario?

Ya no cabe duda de que las neoplasias malignas (incluido el cáncer de ovario) se originan en daños al aparato genético de las células terminales (sexuales) y somáticas, lo que las hace sensibles a los efectos de factores ambientales cancerígenos que pueden desencadenar el proceso de malignidad. Dependiendo de la célula en la que se produjo la mutación inicial (sexual o somática), el cáncer puede ser hereditario o esporádico.

Trabajos fundamentales dedicados a la identificación de las formas hereditarias del cáncer de ovario y la heterogeneidad genética fueron los trabajos de H. Lynch, en los cuales afirmó que aproximadamente el 18% de los pacientes de cáncer en la historia familiar tienen familiares afectados por cáncer de diversas localizaciones, especialmente de los órganos del sistema reproductor femenino.

Uno de los logros significativos de los estudios de genética molecular de las formas hereditarias de cáncer de ovario y de mama fue el descubrimiento de los genes BRCA1 (gen asociado al cáncer de mama) y BRCA2, cuyas mutaciones terminales aparentemente determinan la predisposición hereditaria a estas neoplasias. Se asumió que el síndrome de cáncer de ovario hereditario es, al menos en parte, el resultado de la herencia autosómica dominante de un gen recesivo con alta penetrancia. En 1990, el primer gen, BRCA1, fue mapeado en el brazo largo del cromosoma 17, que se afirmó que era un gen supresor para el cáncer de mama y de ovario. El gen BRCA1 se encuentra en el locus 17q21. Hay versiones de que BRCA1 está involucrado en los procesos de regulación de la transcripción de la división celular, la inducción de la apoptosis, la reparación y recombinación del ADN, y el mantenimiento de la estabilidad del genoma. Los estudios de la expresión de BRCA1 también respaldan la idea de que este gen está involucrado en la regulación del crecimiento y/o la diferenciación celular.

La asociación de la expresión de BRCA1 con la proliferación y la diferenciación celular sugiere que BRCA1 participa en la regulación del programa genético que asegura la diferenciación celular terminal y la capacidad de mantener el fenotipo. La región asociada con la herencia de BRCA2 se asigna físicamente a 13ql2-13. Se ha observado una pérdida frecuente de alelos heterocigotos en esta región del cromosoma 13 en cánceres esporádicos de mama y ovario.

En los tumores de ovario esporádicos se detectó un alto porcentaje de mutaciones del gen p53 (del 29 al 79%), aumento de la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (9-17%), expresión de los genes Her2/neu (16-32%) y activación del gen Kiras.

¿Cómo se diagnostica el cáncer de ovario?

El diagnóstico precoz del cáncer de ovario es difícil, ya que en sus etapas iniciales la enfermedad no presenta síntomas clínicos patognomónicos. Esto lleva a que en el 70 % de las pacientes se diagnostique en etapas tardías. La progresión del cáncer de ovario se produce principalmente por diseminación a través del peritoneo. Esto explica la evolución asintomática de la enfermedad en las etapas iniciales.

El examen de pacientes primarios con cáncer de ovario se realiza de acuerdo con las Recomendaciones de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) para el diagnóstico y seguimiento refinado de pacientes con cáncer de ovario.

Actualmente, la determinación del marcador tumoral CA-125 (Cancer Antigen-12.5) en pacientes con tumores ováricos se utiliza ampliamente en la clínica para el diagnóstico temprano y diferencial. Los anticuerpos monoclonales contra este antígeno fueron obtenidos y descritos por primera vez en 1981 por RC Bast et al. Se considera que el nivel discriminatorio es de 35 U/ml. Durante la embriogénesis, el CA-125 se expresa en las células epiteliales de las membranas serosas del feto y sus derivados, y también se encuentra en el epitelio del celoma y el extracto placentario. En adultos, la expresión de la proteína se retiene en los tejidos derivados de las membranas serosas del feto: en el mesotelio del peritoneo y las cavidades pleurales, en el pericardio, el endometrio, en el epitelio de las trompas de Falopio y el endocérvix. Al mismo tiempo, los valores de este marcador en el suero sanguíneo son cercanos a cero.

Los niveles elevados de CA-125 en suero sanguíneo son característicos no solo de los tumores ováricos. Se han descrito casos de reacciones positivas a este marcador en pacientes con hepatitis aguda, pancreatitis, peritonitis, tuberculosis, derrames de diversas etiologías, endometriosis y durante la menstruación.

Al examinar el suero sanguíneo de pacientes en estadio I de la enfermedad, los valores de CA-125 no difirieron de la norma y promediaron 28,8 U/ml, lo que indica que el uso de la prueba en estos pacientes para el diagnóstico precoz es cuestionable. A partir del estadio II de la enfermedad, el nivel del marcador aumentó significativamente y promedió 183,2 U/ml. En estadios avanzados de la enfermedad, el nivel del marcador aumenta aún más, alcanzando en ocasiones varios miles de unidades. Cuanto más avanzado es el estadio de la enfermedad y mayor es la lesión metastásica del peritoneo, mayores son los valores promedio de CA-125.

El marcador CA-125 puede utilizarse para monitorizar la eficacia del tratamiento. Para ello, es necesario determinar su nivel después de cada ciclo de quimioterapia.

El uso de CA-125 permite la detección temprana de recaídas de la enfermedad. Si un paciente en remisión presentaba un nivel positivo de CA-125, esto indicaba con casi un 100 % de probabilidad la presencia de una recaída oculta.

Actualmente se están realizando investigaciones para utilizar el antígeno carcinoembrionario (CEA) y CA-19-9 para diagnosticar el cáncer de ovario.

Los tumores epiteliales malignos de ovario se caracterizan predominantemente por metástasis de implantación, que se produce tanto a lo largo como por exfoliación de células tumorales de la superficie del tejido ovárico afectado con el flujo de líquido intraperitoneal.

¿Cómo se trata el cáncer de ovario?

En el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario se utilizan tres métodos principales: cirugía, medicación y radiación.

Actualmente, la intervención quirúrgica se considera fundamental como método independiente y la etapa más importante de un complejo de medidas terapéuticas. En casi todos los tumores ováricos, se debe realizar una laparotomía media. Esta permite una revisión exhaustiva de los órganos abdominales y el espacio retroperitoneal.

La radicalidad de la operación se evalúa por el tamaño del tumor residual: cirugía citorreductora óptima: no hay tumor residual, pero el nivel de CA-125 permanece elevado, a veces se observa ascitis o pleuresía; subtotal: tumor residual de hasta 2 cm en su mayor dimensión o pequeña diseminación a lo largo del peritoneo; no óptima: tumor residual de más de 2 cm.

Las operaciones de preservación de órganos no pueden realizarse en caso de diferenciación tumoral moderada o baja, ni ante la presencia de hallazgos intraoperatorios que modifiquen el estadio de la enfermedad. En este caso, se realiza la extirpación del útero con anejos.

Los datos de la literatura indican que incluso en pacientes con cáncer de ovario en estadios I-II, considerados por los médicos como "tempranos", las metástasis en ganglios linfáticos retroperitoneales de diversas localizaciones se diagnostican mediante un examen específico. Según un amplio estudio cooperativo, la laparotomía resultó ser el método más preciso para determinar el estadio del cáncer de ovario. Al mismo tiempo, de 100 pacientes con cáncer de ovario en estadios I-II, el 28% con presunto estadio I y el 43% con presunto estadio II de la enfermedad fueron diagnosticadas en etapas más avanzadas del proceso. Existe una dificultad en la palpación y el diagnóstico visual de metástasis en ganglios linfáticos retroperitoneales, lo que se explica por el hecho de que incluso los ganglios linfáticos afectados por el tumor no están aumentados de tamaño, presentan una consistencia elástica densa y son libremente desplazables. Además, solo en la zona paraaórtica existen entre 80 y 120 ganglios linfáticos retroperitoneales, y casi todos ellos pueden verse afectados por metástasis.

En caso de lesiones metastásicas en ganglios linfáticos retroperitoneales y ausencia de tumor residual en la cavidad abdominal tras la cirugía convencional, se realizan intervenciones quirúrgicas más extensas (volumen estándar y disección ganglionar). En este caso, se extirpan los ganglios linfáticos ilíacos, paraaórticos y, si es necesario, inguinales.

Si un tumor afecta órganos vecinos, se realiza una cirugía combinada. En pacientes con cáncer de ovario, se realiza principalmente la resección de parte del intestino, las vías urinarias, el hígado y la extirpación del bazo.

Cabe señalar que muchos autores consideran adecuada la ampliación del alcance estándar de la intervención quirúrgica, es decir, la realización de operaciones combinadas, para lograr una operación óptima. En los casos en que, al realizar una operación combinada, queda un tumor residual de más de 2 cm, los resultados del tratamiento a largo plazo no mejoran.

Dependiendo del tamaño del tumor residual, las operaciones se dividen en los siguientes tipos:

1. Cirugía citorreductora primaria: extirpación de la mayor parte posible del tumor y las metástasis antes de iniciar la terapia posterior. El objetivo debe ser la extirpación completa o de la mayor parte posible del tumor.
2. Cirugía citorreductora intermedia: se realiza en pacientes después de un ciclo corto de quimioterapia de inducción (generalmente 2-3 ciclos).
3. La operación “Second look” es una laparotomía diagnóstica que se realiza para evaluar el tumor residual en ausencia de manifestaciones clínicas de la enfermedad después de cursos de quimioterapia.
4. Cirugía citorreductora secundaria: la mayoría de las cirugías citorreductoras secundarias se realizan para recurrencias localizadas que ocurren después de la terapia combinada.
5. Cirugías paliativas: se realizan principalmente para aliviar el estado del paciente, por ejemplo, en casos de obstrucciones intestinales por adherencias o progresión de la enfermedad.

La cirugía puede reducir un tumor de forma rápida y eficaz, pero no puede eliminar por completo todas las células tumorales viables. Por lo tanto, no debe sobreestimarse la importancia biológica de la cirugía. La reducción quirúrgica de un tumor de un kilogramo a uno residual de 1 g reducirá el número de células de tan solo 10¹² a 10¹². Este esfuerzo es claramente inútil sin tratamientos adicionales, pero es esencial para la implementación exitosa de la quimioterapia.

La quimioterapia, junto con la cirugía, se considera un componente importante en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario. La mayoría de los médicos reconocen la necesidad de quimioterapia en todas las etapas de la enfermedad.

Se recomienda la quimioterapia preoperatoria en caso de lesiones tumorales masivas del peritoneo y del epiplón mayor con signos de crecimiento hacia la pared abdominal anterior; crecimiento infiltrativo de tumores ováricos (evidenciado por diseminación confluente a lo largo del peritoneo de la pelvis pequeña, con desplazamiento significativo de asas intestinales, cambios en la topografía de los órganos pélvicos, localización retroperitoneal del tumor con signos de crecimiento hacia los vasos principales); exudación severa - pleuresía/ascitis.

Después de evaluar el efecto de la quimioterapia, se realiza la cirugía citorreductora.

La radioterapia para el cáncer de ovario, utilizada desde principios del siglo XX, ha experimentado una historia de desarrollo extremadamente compleja. A lo largo de los años, se han intentado utilizar todos los tipos y métodos de radioterapia disponibles para tumores malignos de ovario: desde radioterapia profunda, aplicadores manuales de cobalto y radio, administración intravenosa e intracavitaria de fármacos radiactivos, hasta gammaterapia a distancia. La radioterapia a distancia varió desde la irradiación local de focos tumorales individuales hasta la irradiación de los órganos pélvicos y la cavidad abdominal; en modos estático y rotacional; en campo abierto y con protección de órganos vitales. En este caso, la exposición a la radiación se utilizó en diversas combinaciones y secuencias con intervención quirúrgica y quimioterapia en pacientes con procesos tumorales tanto localizados como generalizados.

La radioterapia para el cáncer de ovario se ha utilizado tradicionalmente como tratamiento complementario en pacientes con tumores que no han respondido a la quimioterapia y en pacientes con recaídas tras el tratamiento primario, incluyendo quimioterapia y cirugía. La radioterapia también puede ser útil como tratamiento paliativo en pacientes incurables con tumores pélvicos sintomáticos o metástasis a distancia.

Prof. A. A. Mikhanovsky, Ph.D. O. V. Slobodanyuk. Aspectos modernos del diagnóstico y tratamiento del cáncer de ovario.