Carcinogénesis: teorías y etapas

Se ha establecido que el cáncer, o neoplasia maligna, es una enfermedad del aparato genético celular, caracterizada por procesos patológicos crónicos a largo plazo, o, dicho de forma más sencilla, carcinogénesis, que se desarrollan en el organismo durante décadas. Las ideas anticuadas sobre la transitoriedad del proceso tumoral han dado paso a teorías más modernas.

El proceso de transformación de una célula normal en una tumoral se debe a la acumulación de mutaciones causadas por daños en el genoma. La aparición de estos daños se debe a causas endógenas, como errores de replicación, inestabilidad química de las bases del ADN y su modificación por la influencia de radicales libres, así como a la influencia de factores externos de naturaleza química y física.

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Teorías de la carcinogénesis

El estudio de los mecanismos de transformación de las células tumorales tiene una larga historia. Hasta la fecha, se han propuesto numerosos conceptos para explicar la carcinogénesis y los mecanismos por los cuales una célula normal se transforma en una célula cancerosa. La mayoría de estas teorías son de interés histórico únicamente o forman parte de la teoría universal de la carcinogénesis, actualmente aceptada por la mayoría de los patólogos: la teoría de los oncogenes. Esta teoría ha permitido comprender mejor por qué diversos factores etiológicos causan, en esencia, una misma enfermedad. Fue la primera teoría unificada del origen tumoral, que incluyó avances en el campo de la carcinogénesis química, radiológica y viral.

Los principios básicos de la teoría del oncogén fueron formulados a principios de la década de 1970 por R. Huebner y G. Todaro, quienes sugirieron que el aparato genético de cada célula normal contiene genes cuya activación o disfunción prematura puede hacer que una célula normal se vuelva cancerosa.

En los últimos diez años, la teoría oncogénica de la carcinogénesis y del cáncer ha adquirido su forma moderna y puede reducirse a varios postulados fundamentales:

• oncogenes: genes que se activan en los tumores, provocando un aumento de la proliferación y la reproducción y la supresión de la muerte celular; los oncogenes exhiben propiedades transformadoras en experimentos de transfección;
• Los oncogenes no mutados actúan en etapas clave de los procesos de proliferación, diferenciación y muerte celular programada, estando bajo el control de los sistemas de señalización del organismo;
• Los daños genéticos (mutaciones) en los oncogenes conducen a la liberación de la célula de las influencias reguladoras externas, lo que subyace a su división descontrolada;
• Una mutación en un oncogén casi siempre se compensa, por lo que el proceso de transformación maligna requiere alteraciones combinadas en varios oncogenes.

La carcinogénesis presenta otra faceta del problema, relacionada con los mecanismos de inhibición de la transformación maligna y asociada a la función de los antioncogenes (genes supresores), que normalmente tienen un efecto inactivador sobre la proliferación y favorecen la inducción de la apoptosis. Los antioncogenes pueden provocar la reversión del fenotipo maligno en experimentos de transfección. Casi todos los tumores contienen mutaciones en antioncogenes, tanto en forma de deleciones como de micromutaciones, y el daño inactivante de los genes supresores es mucho más frecuente que las mutaciones activadoras de los oncogenes.

La carcinogénesis implica cambios genéticos moleculares que comprenden los siguientes tres componentes principales: mutaciones activadoras en oncogenes, mutaciones inactivadoras en antioncogenes e inestabilidad genética.

En general, la carcinogénesis se considera, a nivel moderno, como consecuencia de la alteración de la homeostasis celular normal, expresada en la pérdida del control sobre la reproducción y en el fortalecimiento de los mecanismos de defensa celular contra la acción de las señales de apoptosis (muerte celular programada). Como resultado de la activación de oncogenes y la desactivación de la función de genes supresores, la célula cancerosa adquiere propiedades inusuales, que se manifiestan en la inmortalidad y la capacidad de superar el llamado envejecimiento replicativo. Los trastornos mutacionales en una célula cancerosa afectan a grupos de genes responsables del control de la proliferación, la apoptosis, la angiogénesis, la adhesión, las señales transmembrana, la reparación del ADN y la estabilidad del genoma.

¿Cuáles son las etapas de la carcinogénesis?

La carcinogénesis, es decir, el desarrollo del cáncer, se produce en varias etapas.

Carcinogénesis en etapa I - la etapa de transformación (iniciación) - es el proceso de convertir una célula normal en una célula tumoral (cancerosa). La transformación es el resultado de la interacción de una célula normal con un agente transformante (carcinógeno). Durante la etapa I de carcinogénesis, ocurren alteraciones irreversibles en el genotipo de una célula normal, como resultado de lo cual pasa a un estado predispuesto a la transformación (célula latente). Durante la etapa de iniciación, el carcinógeno o su metabolito activo interactúa con ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas. El daño a la célula puede ser de naturaleza genética o epigenética. Se entiende por cambios genéticos cualquier modificación en las secuencias de ADN o en el número de cromosomas. Estos incluyen daño o reorganización de la estructura primaria del ADN (por ejemplo, mutaciones genéticas o aberraciones cromosómicas), o cambios en el número de copias de genes o la integridad de los cromosomas.

La carcinogénesis en estadio II es la etapa de activación o promoción, cuya esencia reside en la proliferación de la célula transformada, la formación de un clon de células cancerosas y un tumor. Esta fase de la carcinogénesis, a diferencia de la etapa de iniciación, es reversible, al menos en la etapa temprana del proceso neoplásico. Durante la promoción, la célula iniciada adquiere las propiedades fenotípicas de la célula transformada como resultado de la expresión génica alterada (mecanismo epigenético). La aparición de una célula cancerosa en el organismo no conlleva inevitablemente el desarrollo de una enfermedad tumoral ni la muerte del organismo. La exposición prolongada y relativamente continua al promotor es necesaria para la inducción tumoral.

Los promotores tienen diversos efectos en las células. Afectan el estado de las membranas celulares que tienen receptores específicos para ellos; en particular, activan la proteína quinasa de membrana, afectan la diferenciación celular y bloquean las conexiones intercelulares.

Un tumor en crecimiento no es una formación estática y fija con propiedades inmutables. Durante el crecimiento, sus propiedades cambian constantemente: algunas se pierden y otras aparecen. Esta evolución de las propiedades tumorales se denomina «progresión tumoral». La progresión es la tercera etapa del crecimiento tumoral. Finalmente, la cuarta etapa es el resultado del proceso tumoral.

La carcinogénesis no solo causa cambios persistentes en el genotipo celular, sino que también tiene diversos efectos a nivel tisular, orgánico y del organismo, creando en algunos casos condiciones que promueven la supervivencia de la célula transformada, así como el posterior crecimiento y progresión de neoplasias. Según algunos científicos, estas condiciones surgen como resultado de profundas disfunciones de los sistemas neuroendocrino e inmunitario. Algunos de estos cambios pueden variar según las características de los agentes carcinogénicos, lo que puede deberse, en particular, a diferencias en sus propiedades farmacológicas. Las reacciones más comunes a la carcinogénesis, esenciales para la aparición y el desarrollo de un tumor, son cambios en el nivel y la proporción de aminas biógenas en el sistema nervioso central, en particular en el hipotálamo, que afectan, entre otras cosas, al aumento de la proliferación celular mediado por hormonas, así como a alteraciones en el metabolismo de carbohidratos y lípidos, y cambios en la función de diversas partes del sistema inmunitario.