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Causas del lupus eritematoso sistémico
Último revisado: 06.07.2025
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Predisposición genética y lupus eritematoso sistémico
El papel de la herencia se evidencia por:
- alta incidencia de lupus eritematoso sistémico en familias de pacientes (7-12% de los casos en familiares de 1er y 2do grado);
- mayor concordancia (frecuencia de afecto de ambos miembros de una pareja de gemelos) entre gemelos monocigóticos (69%) en comparación con los gemelos dicigóticos (2%);
- detección de anticuerpos antinucleares, hipergammaglobulinemia, reacción de Wasserman falsamente positiva, etc. en familiares clínicamente asintomáticos de pacientes.
La predisposición genética al desarrollo del lupus eritematoso sistémico se debe probablemente a la herencia de genes predisponentes, cada uno de los cuales determina algún aspecto de la respuesta inmune, la depuración del complejo inmune, la apoptosis, la regulación de la inflamación, etc. Diferentes combinaciones de estos genes defectuosos que segregan independientemente causan diversos trastornos de la respuesta inmune, dando lugar a procesos patológicos y a la aparición de ciertos signos clínicos de la enfermedad.
Los pacientes con lupus eritematoso sistémico presentan una alta frecuencia de marcadores genéticos específicos. Ser portador de HLA-DR2 o HLA-DR3, por sí solo, duplica o triplica el riesgo de desarrollar lupus eritematoso sistémico, y la presencia de los haplotipos Al, B8 y DR3 determina un aumento de diez veces en el riesgo en personas de raza caucásica. En pacientes con lupus eritematoso sistémico, se han encontrado asociaciones de algunos alelos de los genes del locus DQ con la presencia de anticuerpos específicos, en particular anticuerpos contra el ADN, anticuerpos AT contra el antígeno Sm, anticuerpos contra los antígenos Ro y La, etc.
Se ha observado una conexión entre el desarrollo del lupus eritematoso sistémico y la deficiencia genética de diversos componentes del complemento (Clq, C2, C4), que se asocia con una depuración deficiente del complejo inmunitario. La presencia del "alelo nulo C4A" se asocia en la mayoría de los casos a una deleción de un segmento de la región HLA de clase III, que incluye los genes C4A y CYP21A. La ausencia total de C4 (resultado de la homocigosidad en ambos loci) determina un riesgo 17 veces mayor de desarrollar lupus eritematoso sistémico.
Se ha observado una asociación entre el lupus eritematoso sistémico y el polimorfismo de genes de citocinas, en particular TNF-a, el gen IL-1Ra (antagonista del receptor de IL-1), el gen promotor de IL-10, etc.
Se ha demostrado que ciertos alelos de los genes receptores FcyRIIa y FcyIIIA que se unen a subclases de IgG están asociados con una depuración deteriorada y el desarrollo de manifestaciones mediadas por complejos inmunes del lupus eritematoso sistémico, en particular la nefritis lúpica.
Se han descubierto mutaciones puntuales en la estructura de un gen que afectan la concentración sérica de una lectina necesaria para la activación efectiva del complemento.
Es probable que las características metabólicas desempeñen un papel determinado; en particular, se ha encontrado una asociación entre el lupus eritematoso sistémico y los “alelos nulos” del gen de la enzima glutatión-S-transferasa.
Factores hormonales en el desarrollo del lupus eritematoso sistémico
El papel de las hormonas sexuales en la etiología del lupus eritematoso sistémico se debe a su efecto sobre la respuesta inmunitaria: los estrógenos promueven la hiperreactividad inmunitaria debido a la activación policlonal de los linfocitos B y al aumento de la síntesis de AT, mientras que los andrógenos, por el contrario, tienen un efecto inmunosupresor, reduciendo la formación de anticuerpos y suprimiendo las reacciones celulares. Esto se asocia con el predominio de mujeres entre los pacientes con lupus eritematoso sistémico, la relación entre el inicio de la enfermedad y el inicio de la menarquia en las adolescentes, y un aumento de la actividad de la enfermedad durante el embarazo y el posparto.
En mujeres en edad reproductiva con lupus eritematoso sistémico se observan niveles bajos de testosterona, progesterona y niveles altos de estrógeno; en pacientes de ambos sexos se observan niveles elevados de prolactina y niveles bajos de dehidroepiandrosterona.
Factores ambientales
La insolación es de suma importancia, ya que su impacto suele provocar la aparición y las posteriores exacerbaciones del lupus eritematoso sistémico. La radiación ultravioleta (UVR) provoca la degradación del ADN en las células cutáneas, que comienza a mostrar determinación antigénica, estimula la apoptosis de los queratinocitos, acompañada de la expresión de ribonucleoproteínas en su superficie, y altera el metabolismo de los fosfolípidos de la membrana celular, estimulando los linfocitos B y provocando reacciones autoinmunes en individuos predispuestos. La UVR aumenta la liberación de IL-1, IL-3, IL-6 y TNF-alfa, lo que contribuye al desarrollo de la inflamación local, y también aumenta el nivel general de la respuesta inmunitaria.
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Infección
Los pacientes suelen presentar títulos elevados de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr, retrovirus y otros, incluyendo AT contra regiones proteicas homólogas a los antígenos HLA humanos, en ausencia de infección manifiesta, lo que sugiere su posible papel como desencadenantes del lupus eritematoso sistémico. Lo más probable es que los títulos elevados de anticuerpos contra los virus se deban a la activación policlonal de los linfocitos B, más que a su papel específico en la génesis de la enfermedad.
La evidencia indirecta del papel de la infección bacteriana incluye la capacidad del ADN de algunas bacterias para estimular la síntesis de autoanticuerpos antinucleares, el desarrollo frecuente de exacerbaciones del lupus eritematoso sistémico después de la infección bacteriana, etc.