Causas del lupus eritematoso sistémico

Las causas del desarrollo del lupus eritematoso sistémico siguen siendo inciertas hasta la fecha, lo que dificulta su diagnóstico y tratamiento. Se supone que diversos factores endógenos y exógenos influyen en el desarrollo de la enfermedad.

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El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica de origen autoinmune, caracterizada por daño al tejido conectivo y a múltiples sistemas corporales. La etiopatogenia del LES sigue siendo objeto de investigación activa, pero los datos acumulados permiten afirmar que la enfermedad tiene una naturaleza polietiológica, es decir, su desarrollo se debe a la interacción de múltiples factores: genéticos, epigenéticos, inmunológicos, hormonales y ambientales.

I. Predisposición genética

La base genética del LES se sustenta en un alto grado de agregación familiar, un mayor riesgo de padecer la enfermedad en gemelos monocigóticos y la detección de marcadores genéticos específicos. Entre los factores genéticos más significativos, cabe destacar los siguientes:

1. Genes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA)
   De particular importancia son los alelos HLA de clase II, en particular HLA-DR2 y HLA-DR3, que están asociados con una presentación deficiente de autoantígenos y una tolerancia reducida a ellos.

2. Genes del sistema del complemento
   Las mutaciones o deficiencias de C1q, C2 y C4 perjudican la eliminación eficiente de las células apoptóticas, lo que promueve la acumulación de material intracelular y el desarrollo de una respuesta autoinmune.

3. Los
   polimorfismos en IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, así como las mutaciones en los receptores TLR (especialmente TLR7 y TLR9) potencian la activación de la inmunidad innata, la producción de interferones y contribuyen al desarrollo de la autoagresión.

La predisposición hereditaria no es una causa obligatoria del LES, pero crea una base biológica sobre la que se realizan los mecanismos patológicos bajo la influencia de otros factores.

II. Mecanismos epigenéticos

En los últimos años, las alteraciones epigenéticas se han considerado factores clave en la activación de reacciones autoinmunes en el LES, especialmente en ausencia de mutaciones hereditarias. Los principales mecanismos epigenéticos incluyen:

1. Hipometilación del ADN
   . Se ha demostrado que los linfocitos T CD4⁺ de pacientes con LES presentan una metilación reducida de genes que controlan la expresión de receptores de superficie y citocinas, como CD11a, CD70 y CD40L. Esto provoca la activación y proliferación anormal de células autoagresivas.

2. Alteraciones en la modificación de histonas.
   La acetilación y la metilación de histonas regulan el acceso al material genético. Los cambios en estos procesos alteran la expresión de genes inmunitarios clave, incluyendo aquellos que regulan la producción de interferones y otras moléculas proinflamatorias.

3. MicroARN (miARN).
   Los desequilibrios entre diferentes miARN pueden afectar la estabilidad y la traducción de los ARNm que regulan la respuesta inmunitaria. Son especialmente importantes los miR-146a, miR-155 y miR-21, que regulan la señalización de TLR y la activación de los linfocitos B.

Las modificaciones epigenéticas son inducidas en gran medida por factores externos, lo que las convierte en un eslabón clave en la implementación de desencadenantes ambientales en suelos genéticamente predispuestos.

III. Violación de la tolerancia inmunológica

El elemento central en el desarrollo del LES es la pérdida de la tolerancia inmunitaria a los antígenos celulares propios. Esta pérdida se manifiesta en las siguientes direcciones:

1. Activación de linfocitos T autoagresivos

En condiciones de función reducida de las células T reguladoras (Treg), las células CD4⁺ autoactivas reconocen autoantígenos e inducen una respuesta de células B.

2. Hiperactivación de los linfocitos B y formación de autoanticuerpos

Los linfocitos B, después de recibir una señal de las células T y de las células dendríticas, se diferencian en células plasmáticas y comienzan a producir autoanticuerpos contra el ADN, las histonas, las ribonucleoproteínas y otros componentes del núcleo.

3. Activación de la inmunidad innata a través de interferones

Las células dendríticas plasmocitoides (pDC), activadas por complejos inmunes que contienen ADN y ARN, producen interferones tipo I, que mejoran la cascada inflamatoria y apoyan la activación de las células T y B autoinmunes.

IV. Influencias hormonales y de género

La alta prevalencia de LES en mujeres (ratio de hasta 9:1) indica un papel importante de los factores hormonales en la patogénesis. Observaciones clave:

• Los estrógenos mejoran la respuesta inmune incrementando la producción de anticuerpos y activando las células T colaboradoras.
• Las fluctuaciones hormonales durante la pubertad, el ciclo menstrual, el embarazo o la terapia hormonal pueden desencadenar la manifestación o exacerbación de la enfermedad.
• En los hombres la enfermedad es más grave, lo que se explica por una hiperreacción compensatoria en ausencia de regulación protectora de los estrógenos.

V. Factores ambientales

A pesar de la predisposición genética, la enfermedad suele desencadenarse por desencadenantes externos. Entre ellos:

• Radiación ultravioleta: induce daño a los queratinocitos, apoptosis y liberación de antígenos nucleares.
• Las infecciones virales (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del herpes tipo 6) activan la inmunidad innata y pueden promover el mimetismo molecular.
• Medicamentos como hidralazina, procainamida, isoniazida, clorpromazina, etc. pueden causar lupus inducido por fármacos.
• Contaminación del aire: la inhalación crónica de partículas finas (PM2.5, NO₂) se asocia con un mayor riesgo de LES debido al aumento del estrés oxidativo y las mutaciones epigenéticas.
• El estrés psicoemocional puede modular la regulación neuroendocrina del sistema inmune y actuar como catalizador de la manifestación clínica.

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Conclusión

Por lo tanto, el lupus eritematoso sistémico es el resultado de la interacción de múltiples factores causales. La predisposición genética constituye la base de una regulación inmunitaria deficiente, pero la manifestación clínica de la enfermedad, en la mayoría de los casos, requiere la exposición a desencadenantes externos que provocan modificaciones epigenéticas, la activación de la inmunidad innata y la producción de autoanticuerpos. Comprender estas causas abre la posibilidad de un diagnóstico precoz, un pronóstico y un enfoque personalizado para el tratamiento del LES.