Células madre hematopoyéticas: qué son y dónde se utilizan

Las células madre hematopoyéticas son una población celular poco común que garantiza la formación de células sanguíneas a lo largo de la vida y la restauración de la hematopoyesis tras una lesión. Se distinguen por dos capacidades clave: el automantenimiento de su propio suministro celular y la diferenciación multidireccional en eritrocitos, plaquetas, neutrófilos, monocitos, linfocitos T y B, y otras células maduras. En individuos sanos, la mayoría de estas células madre permanecen inactivas y se activan durante una hemorragia, una infección o tras una terapia mielotóxica. Esto evita el agotamiento de la reserva y, al mismo tiempo, mantiene una hematopoyesis estable. [1]

La función de las células madre depende del microambiente dentro de la médula ósea, el denominado «nicho». El nicho está formado por células endoteliales y perivasculares, osteoblastos, fibroblastos, macrófagos y elementos neuronales, que envían señales a las células madre para iniciar la latencia o la activación. Los atlas espaciales de la médula ósea humana han demostrado que diferentes regiones del nicho favorecen de manera diferencial la latencia, la división y la maduración, y que las señales inflamatorias pueden alterar el equilibrio hacia la salida de la latencia y el consiguiente agotamiento. [2]

Con la edad, las células madre modifican su comportamiento: aumenta la proporción de células con una marcada tendencia mieloide y disminuye su capacidad de rejuvenecimiento y regeneración. Estos cambios se deben en parte a factores intrínsecos de la propia célula y en parte al envejecimiento del nicho. Esto explica por qué las personas mayores presentan más citopenias, tienen una peor recuperación tras la quimioterapia y un mayor riesgo de mutaciones clonales en la hematopoyesis. [3]

El descubrimiento y estudio de las células madre humanas se ha acelerado gracias a las tecnologías de "atlas celulares" unicelulares que mapean las transiciones desde células madre a progenitoras y linajes maduros. Los nuevos estudios integran datos transcriptómicos, de cromatina y espaciales, lo que ayuda a determinar con mayor precisión las señales que hacen que una célula pase de la quiescencia a la división y a un linaje específico. [4]

¿Dónde y cómo aparecen en la ontogénesis?

Durante la embriogénesis humana, la hematopoyesis se desarrolla en oleadas. La primera oleada, en el saco vitelino, produce células sanguíneas tempranas y macrófagos tisulares. Posteriormente, en la región aortogonadal-mesonefros, los precursores emergen del endotelio hemogénico a través de la unión endotelio-sangre. Estos precursores migran entonces al hígado fetal, donde se expanden y maduran rápidamente. Su destino final es la médula ósea, desde donde se mantiene la hematopoyesis durante toda la vida. [5]

Estudios recientes han perfeccionado los marcadores del endotelio hemogénico verdadero en humanos. Se ha demostrado que la expresión del receptor CD32 en el endotelio de células gestacionales de cuatro a cinco semanas identifica células ya programadas irreversiblemente para la hematopoyesis. Esto ayuda a modelar las etapas tempranas de la hematopoyesis e identificar las condiciones para producir células madre completamente funcionales en el laboratorio. [6]

El hígado fetal es una «incubadora» clave para la expansión de células madre. Las células hepáticas locales y los elementos vasculares crean un entorno rico en factores que potencia la división y mantiene la inmadurez. Los mapas espaciotemporales han demostrado que los hepatoblastos y el endotelio son los «nichos» clave que sustentan una expansión masiva del número de células madre en un corto período de tiempo. [7]

El interés por las fuentes extraembrionarias continúa sin cesar: la placenta y su endotelio hemogénico, al recibir ciertas señales, pueden convertirse en células con características de precursores hematopoyéticos. Si bien esto aún no reemplaza por completo a las células madre naturales, el campo avanza rápidamente y nos acerca a la creación de fuentes hematopoyéticas seguras y personalizadas. [8]

Cómo reconocerlos: marcadores y pruebas funcionales

La identificación de células madre humanas se basa en el rechazo de marcadores de linaje de células maduras y signos positivos de inmadurez. La fracción altamente enriquecida en humanos se describe con mayor frecuencia como "células negativas para marcadores de linaje que expresan CD34, carecen de CD38, expresan CD90 y carecen de CD45RA". Una población celular con este fenotipo presenta la mayor proporción de potencial regenerativo multidireccional de larga duración en ensayos funcionales. [9]

Es importante señalar que los niveles de expresión de las proteínas individuales dependen del contexto y pueden resultar confusos. Por ejemplo, la proteína de superficie CD90 se detecta de forma prominente en las células estromales de la médula ósea, y solo los paneles y títulos de anticuerpos precisos pueden evitar interpretaciones erróneas. Por lo tanto, los protocolos modernos utilizan combinaciones complejas de marcadores y validación en modelos de trasplante. [10]

La evaluación funcional incluye pruebas de "trasplante" en ratones inmunodeficientes, formación de colonias en medios semisólidos y cultivos a largo plazo. Las tecnologías de célula única permiten rastrear las trayectorias de maduración desde las células madre hasta los progenitores y correlacionar los fenotipos marcadores con el destino celular real, lo que aumenta la precisión de la selección. [11]

La expansión de células madre fuera del cuerpo sigue siendo un reto, pero están surgiendo combinaciones de sustancias químicas y proteínas que permiten la autorrenovación temporal y reducen la pérdida de potencial. Experimentos con sangre de cordón umbilical han demostrado que la inhibición de ciertas vías y la combinación precisa de factores de crecimiento pueden aumentar la proporción de células funcionalmente competentes tras el cultivo. [12]

Fuentes, adquisición, movilización y criopreservación

Las células madre se obtienen de la médula ósea, la sangre periférica tras su movilización y la sangre del cordón umbilical. La sangre periférica se ha convertido en la fuente predominante en adultos debido a su mayor rapidez en el injerto de neutrófilos y a la facilidad de su obtención. Sin embargo, las complicaciones inmunitarias crónicas tras el trasplante de sangre periférica son más frecuentes que tras el trasplante de médula ósea o de sangre del cordón umbilical. La elección de la fuente depende del diagnóstico, la edad, el peso corporal, el riesgo de recaída y la disponibilidad de donantes. [13]

La movilización es la extracción temporal de células madre de la médula ósea a la sangre. El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es el tratamiento más utilizado, y en casos de extracciones riesgosas o fallidas, se añade el antagonista del receptor CXCR4, plerixafor. La elección del régimen depende del pronóstico del paciente con baja capacidad de movilización, las comorbilidades y el objetivo: uso autólogo o alogénico. [14]

La criopreservación con dimetilsulfóxido (DMSO) permite almacenar trasplantes durante años, pero el crioprotector en sí puede causar reacciones a la infusión, que van desde náuseas leves hasta hipotensión y broncoespasmo. Reducir la concentración de DMSO y lavar el producto disminuye estos riesgos y mantiene la viabilidad, como lo confirman revisiones sistemáticas. [15]

En el caso de la sangre del cordón umbilical, la dosis celular por kilogramo de peso del paciente antes de la descongelación es fundamental. Las recomendaciones internacionales especifican un umbral de células nucleadas totales de al menos 2,5-3,0 × 10⁷ por kilogramo para un bloque en adultos y permiten el uso de dos bloques si el volumen es insuficiente, con un nivel total objetivo de al menos 3,0-4,0 × 10⁷. [16]

Tabla 1. Fuentes de células madre: ventajas y desventajas

Fuente	Ventajas	Contras	situaciones de aplicación típicas
médula ósea	Menor riesgo de reacción inmunitaria crónica, mejor para algunas indicaciones no oncológicas.	Injerto de neutrófilos más lento	Trasplantes alogénicos con alto riesgo de complicaciones inmunológicas
Sangre periférica después de la movilización	Injerto rápido, fácil recolección	Mayor riesgo de reacción inmunitaria crónica	La mayoría de los pacientes adultos oncohematológicos
Sangre del cordón umbilical	Disponibilidad rápida, requisitos de compatibilidad antigénica menos estrictos, menor riesgo de reacción crónica grave	La dosis celular es limitada, el injerto se retrasa	Falta de un donante adecuado, bajo peso corporal, casos de emergencia

Basado en revisiones y registros comparativos. [17]

¿Cuándo y qué tipo de trasplante está indicado?

El trasplante autólogo de células madre se utiliza en el mieloma múltiple y algunos linfomas para restaurar la hematopoyesis después de la quimioterapia de altas dosis. En estas situaciones, las células madre en sí mismas no tratan directamente el tumor, sino que permiten un tratamiento antitumoral seguro e intensivo. [18]

El trasplante alogénico de donante se utiliza para la leucemia aguda, los síndromes mielodisplásicos, la anemia aplásica y diversas enfermedades hematológicas hereditarias. En este caso, el efecto terapéutico se deriva de la sustitución de la hematopoyesis y de la «vigilancia» inmunitaria del donante, capaz de suprimir las células tumorales residuales. El régimen de acondicionamiento puede ser mieloablativo o de intensidad reducida, según la edad y los riesgos asociados. [19]

En el caso de las enfermedades autoinmunitarias, el trasplante autólogo de células madre preparadas mediante inmunoablación se utiliza en pacientes cuidadosamente seleccionados como una forma de «reiniciar» el sistema inmunitario. Las guías actuales hacen hincapié en la selección estricta y la realización del procedimiento en centros especializados, ya que los riesgos no son menores que en las indicaciones oncohematológicas. [20]

La terapia génica con células madre autólogas es una nueva realidad para las hemoglobinopatías. En diciembre de 2023, se aprobaron dos tecnologías diferentes para la anemia falciforme en adolescentes y adultos: la edición genética para mejorar la hemoglobina fetal y la adición de un gen completo de beta-globina. En 2024, también se obtuvo la aprobación en Europa, y entre 2024 y 2025 continuará la ampliación de las indicaciones y el perfeccionamiento de los programas de seguimiento. [21]

Tabla 2. Tipos de trasplante y ejemplos de indicaciones

Tipo	La esencia	Ejemplos de indicaciones	riesgos clave
células madre propias	Retorno del injerto autólogo purificado tras terapia intensiva	Mieloma múltiple, linfomas	Recaída de la enfermedad subyacente
Células madre alogénicas	Sustitución completa de la hematopoyesis por células donantes	Leucemia aguda, anemia aplásica, hemoglobinopatías hereditarias	Enfermedad de injerto contra huésped, infecciones
Terapia génica utilizando las propias células madre	Editar o añadir un gen con la consiguiente recuperación de las células modificadas	Enfermedad de células falciformes, beta talasemia	Toxicidad del preparado, efectos a largo plazo desconocidos

Eventos y revisiones regulatorias clave. [22]

Compatibilidad y selección de donantes

La compatibilidad total para los cinco antígenos principales del complejo de histocompatibilidad sigue siendo óptima. En ausencia de un donante «ideal» emparentado, se utilizan con éxito donantes no emparentados con compatibilidad para los alelos principales, y también se permiten incompatibilidades controladas mediante protocolos modernos de prevención de complicaciones inmunitarias. La selección del donante tiene en cuenta la edad, el sexo, el estado serológico para citomegalovirus y otros factores. [23]

En la era de la ciclofosfamida postrasplante, se ha ampliado el uso de donantes no emparentados "parcialmente compatibles" y "casi compatibles". Esto ha aumentado la disponibilidad de trasplantes alogénicos sin comprometer significativamente la supervivencia con la profilaxis adecuada, como lo confirman los análisis de registros modernos y los ensayos clínicos. [24]

Para la sangre de cordón umbilical, se permite una compatibilidad antigénica menor que para la médula ósea o la sangre periférica, siempre que la dosis celular sea suficiente. Al seleccionar dos bloques, se tiene en cuenta la dosis celular total y la de cada unidad individual. Estos algoritmos están formalizados en guías y protocolos. [25]

El ajuste preciso de las incompatibilidades está cobrando impulso: los modelos informáticos permiten seleccionar las incompatibilidades "resolubles" asociadas con mejores resultados libres de recaídas. Esto es especialmente importante en los trasplantes de un donante no emparentado con un único antígeno incompatible. [26]

Tabla 3. Prioridades de selección de donantes

Criterio	¿Qué se considera óptimo?	Comentario
Compatibilidad de antígenos	Coincidencia completa en cinco loci principales	Minimiza las complicaciones inmunológicas
Edad del donante	Un donante más joven	Menor riesgo de reacción inmunitaria crónica
Fuente de células	Selección basada en el diagnóstico y los riesgos	Sangre periférica: injerto más rápido, pero reacciones inmunitarias crónicas más intensas
Sangre del cordón umbilical	Una menor superposición es aceptable con una dosificación suficiente.	El factor clave es el número de células por kilogramo de masa

En total, según las directrices y análisis modernos. [27]

Prevención de complicaciones inmunológicas y regímenes de preparación

El régimen de tratamiento se selecciona individualmente. Los regímenes mieloablativos son adecuados para pacientes más jóvenes y robustos, mientras que los regímenes de intensidad reducida ofrecen una opción para los ancianos y debilitados. En cualquier caso, el objetivo es el mismo: crear espacio en la médula ósea y suprimir el sistema inmunitario para que las células del donante puedan implantarse. [28]

La profilaxis estándar para las reacciones inmunitarias agudas incluye combinaciones de un inhibidor de la calcineurina y metotrexato o micofenolato. Desde la introducción de la ciclofosfamida postrasplante, la seguridad de los trasplantes de donantes parcialmente compatibles ha aumentado significativamente, y los resultados también están mejorando con donantes totalmente compatibles. [29]

Un nuevo fármaco es el abatacept, que bloquea la coestimulación de las células T. En estudios aleatorizados y de confirmación de registros, la adición de abatacept a la profilaxis estándar en donantes no emparentados y parcialmente compatibles mejoró la supervivencia y redujo las reacciones agudas graves. Esto se refleja en 2024 artículos y prácticas de centros. [30]

En agosto de 2024, se aprobó axatilimab, un anticuerpo contra el receptor del factor estimulante de colonias 1 que actúa sobre los macrófagos anormales y la fibrosis, para la respuesta inmunitaria crónica. Esto amplió el arsenal terapéutico para pacientes que no habían respondido a dos o más terapias sistémicas y su comercialización está prevista para 2025. [31]

Tabla 4. Enfoques clave para la prevención y el tratamiento de las complicaciones inmunitarias

Tarea	Acercarse	¿En qué se basa?
Prevención de reacciones agudas	Inhibidor de la calcineurina más metotrexato o micofenolato	Décadas de práctica y metaanálisis
Ampliando la compatibilidad	Ciclofosfamida postrasplante	Reducir el impacto de los desajustes sin perder el control sobre la enfermedad
Reforzar la profilaxis en donantes no emparentados	Adición de abatacept al estándar	Ensayos clínicos y registros para 2024
Tratamiento de la reacción crónica tras el fracaso de dos líneas	Axatilimab	Aprobación regulatoria en 2024

Datos resumidos. [32]

Complicaciones y cómo se gestionan

Los principales riesgos iniciales son las infecciones asociadas a la inmunodeficiencia grave, la toxicidad de la preparación y el retraso en el prendimiento. La fuente del trasplante y la dosis de células influyen en la velocidad de recuperación. El prendimiento es más lento en la sangre del cordón umbilical, pero el riesgo de una reacción inmunitaria crónica grave es menor. [33]

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) puede ser aguda o crónica. La forma aguda se presenta en los primeros meses y afecta la piel, el hígado y el tracto gastrointestinal. La forma crónica puede afectar múltiples órganos y requiere inmunoterapia a largo plazo. Los regímenes modernos de prevención y tratamiento precoz mejoran el control tumoral sin aumentar significativamente la recurrencia del tumor. [34]

Las reacciones a la infusión de crioprotectores suelen ser leves y transitorias, pero requieren preparación para su manejo. Los centros reducen la carga de dimetilsulfóxido, utilizan lavados y una premedicación cuidadosamente planificada. Esto reduce el riesgo de náuseas, hipotensión, broncoespasmo y trastornos de la conducción. [35]

Los riesgos a largo plazo incluyen la recurrencia de la enfermedad subyacente, anomalías hematopoyéticas clonales y eventos cardiovasculares en presencia de hematopoyesis clonal en pacientes de edad avanzada. Los datos acumulados asocian la hematopoyesis clonal con un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, lo cual se tiene en cuenta durante el seguimiento y la corrección de los factores de riesgo. [36]

Tabla 5. Complicaciones frecuentes y medidas preventivas

Complicación	¿Cuándo se espera?	¿Qué reduce el riesgo?
Infecciones	Las primeras semanas antes de la reconstitución inmunitaria	Medidas de barrera, profilaxis antibacteriana y antifúngica
reacción inmunitaria aguda	Los primeros meses	Prevención y monitoreo adecuadamente seleccionados
respuesta inmunitaria crónica	Meses y años	Selección de fuentes, fármacos modernos dirigidos
Reacciones a la infusión de crioprotectores	El día de la infusión	Reducir la concentración de dimetilsulfóxido y lavar

Breve resumen de los enfoques a nivel de centro. [37]

Comparación de fuentes de trasplante: los matices de la elección

La obtención de sangre periférica ofrece una alta probabilidad de injerto de neutrófilos y plaquetas, lo cual es fundamental en regímenes intensivos. Sin embargo, series acumulativas muestran una mayor tasa de respuesta inmunitaria crónica que con la médula ósea. La elección de la médula ósea puede ser preferible para minimizar las complicaciones crónicas en donantes no emparentados. [38]

La sangre del cordón umbilical permite iniciar rápidamente el tratamiento cuando no se dispone de un donante compatible. Los metaanálisis recientes demuestran un control de la enfermedad comparable con menor toxicidad inmunitaria crónica, pero a costa de un retraso en el injerto. Los umbrales de dosis celular calibrados con precisión son clave para el éxito. [39]

Los registros demuestran claramente que las estrategias de profilaxis y preparación alteran el equilibrio de riesgos. La incorporación de nuevas opciones de profilaxis para donantes no emparentados está reduciendo gradualmente las diferencias previas entre las fuentes, y la elección viene cada vez más condicionada por las necesidades clínicas y logísticas específicas. [40]

Finalmente, la edad y el peso del paciente, la velocidad de progresión de la enfermedad y la disponibilidad de recursos del centro suelen determinar la decisión final. Por ejemplo, en pacientes de menor tamaño, la sangre del cordón umbilical suele ser la opción óptima en términos de tiempo y seguridad. [41]

Tabla 6. Criterios resumidos para la selección de una fuente de trasplante

Criterio	sangre periférica	médula ósea	Sangre del cordón umbilical
Tasa de prendimiento	Rápido	Promedio	Despacio
toxicidad inmunitaria crónica	Más alto	Abajo	Abajo
Disponibilidad	Se requiere la movilización y la participación de donantes.	Se requiere donante y punción	Banco, asignación rápida
Efecto de la dosis celular	Altamente deseable, generalmente alcanzable	vacila	Es fundamental tener en cuenta los umbrales.

Resumen de reseñas y registros. [42]

Innovación: De las células inducidas a la edición genética

El cultivo de diferenciación dirigida de células madre pluripotentes inducidas humanas permite la producción de células capaces de reconstitución hematopoyética a largo plazo en modelos animales. Si bien su traslación al uso clínico requiere evidencia de seguridad y estabilidad, se han logrado avances significativos que allanan el camino para los trasplantes personalizados. [43]

La edición de las propias células madre ya es una práctica común para la anemia falciforme y la beta talasemia. Los productos aprobados utilizan diferentes enfoques, como el aumento de la hemoglobina fetal mediante la edición de regiones reguladoras y la adición de una copia corregida del gen. Los pacientes se someten a un acondicionamiento y a la reinfusión de sus propias células madre modificadas, tras lo cual se pueden eliminar o reducir drásticamente las crisis y la dependencia de transfusiones. [44]

Los nuevos agentes biológicos para la respuesta inmunitaria crónica, como el axatilimab, están cambiando el enfoque del tratamiento de la enfermedad en fase avanzada al actuar sobre las células inmunitarias innatas y la fibrosis. Las actualizaciones de las formulaciones de fármacos en 2025 reflejan la rápida adopción de estos enfoques. [45]

Paralelamente, se está desarrollando un mapeo preciso de "nichos", lo que ayudará a crear microambientes artificiales para la expansión segura de células madre fuera del cuerpo. Esto es fundamental para superar las limitaciones de la sangre del cordón umbilical y reducir la dependencia de donantes. [46]

Resumen breve

Las células madre hematopoyéticas son la base de la hematopoyesis y una valiosa herramienta terapéutica. En los últimos años, se ha consolidado la información sobre el papel del nicho, los cambios relacionados con la edad y la hematopoyesis clonal. La clínica ha ampliado sus opciones de donación con ciclofosfamida y abatacept postrasplante, han surgido terapias génicas y se ha aprobado una nueva diana para la respuesta inmunitaria crónica. La elección de la fuente y la estrategia debe basarse en el diagnóstico, el perfil de riesgo y la infraestructura del centro.