Células madre mesenquimales: aplicaciones

Las células estromales mesenquimales son células plásticamente adherentes que, en condiciones de cultivo estándar, forman colonias similares a fibroblastos, expresan los marcadores de superficie CD105, CD73 y CD90, no expresan CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79a, CD19 ni HLA-DR, y son capaces de diferenciarse in vitro en osteoblastos, adipocitos y condrocitos. Estos criterios mínimos, propuestos por la Sociedad Internacional de Terapia Celular, constituyen la guía básica para la descripción de dichas células. [1]

La terminología ha evolucionado. La Sociedad Internacional de Terapia Celular y Génica recomienda el uso del término «células estromales mesenquimales», especificando obligatoriamente el tejido de origen, ya que las propiedades de las células dependen significativamente del tejido del que se derivan. El término «células madre» solo es aplicable cuando existe evidencia rigurosa de pluripotencia tanto in vitro como in vivo. [2]

Diversos investigadores proponen considerar estas células principalmente como "células de señalización medicinal", haciendo hincapié en que el principal efecto terapéutico no está asociado a la transformación en el tejido deseado, sino a la liberación de una amplia gama de moléculas biológicamente activas que modulan la inflamación y la recuperación locales. Esto refleja la comprensión actual de que los mecanismos paracrinos y la regulación inmunitaria desempeñan un papel clave. [3]

El valor clínico de las células estromales mesenquimales depende de características estandarizadas, calidad de producción, selección adecuada de pacientes y una base de evidencia transparente. Esto explica la heterogeneidad de los resultados: algunos enfoques ya cuentan con indicaciones aprobadas, otros permanecen en fase de investigación activa y algunas aplicaciones se han considerado insuficientemente eficaces y ya no cuentan con el apoyo de los organismos reguladores. [4]

Tabla 1. Términos y definiciones

Concepto	La esencia	Fuente de recomendaciones
células estromales mesenquimales	Células que cumplen los criterios mínimos de adhesión, fenotipo y diferenciación trilineal	Sociedad Internacional de Terapia Celular
Indicación del origen del tejido	Aclaración obligatoria: médula ósea, tejido adiposo, tejido del cordón umbilical, etc.	Sociedad Internacional de Terapia Celular y Génica
"Células de señalización medicinal"	El concepto de centrarse en el secretoma y la regulación inmunitaria en lugar de en la transformación tisular.	Comentarios científicos de A. Kaplan
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¿De dónde provienen las células y en qué se diferencian sus fuentes?

Las células se obtienen con mayor frecuencia de la médula ósea, el tejido adiposo, el tejido del cordón umbilical, la placenta y la pulpa dental. Cada nicho produce células con un fenotipo inicial, secretoma, nivel de expresión de factores de coagulación e inmunogenicidad potencial diferentes. Estas diferencias afectan la seguridad y el perfil clínico de un producto en particular y requieren un etiquetado claro de su origen. [6]

El origen también determina las consideraciones tecnológicas. Por ejemplo, el tejido adiposo es fácilmente accesible, pero el aislamiento celular a menudo requiere procesamiento enzimático, lo que legalmente suele interpretarse como una manipulación que va más allá de lo mínimo y exige el registro completo del medicamento. En el caso del tejido del cordón umbilical y los productos placentarios, la cadena de suministro, la selección de donantes y los complejos requisitos de almacenamiento son importantes. [7]

La evaluación de la actividad procoagulante, en particular la expresión del factor tisular CD142, es de vital importancia. Los altos niveles de factor tisular en algunos cultivos se correlacionan con el riesgo de activación de la coagulación al entrar en contacto con la sangre, especialmente cuando se administra por vía intravascular sin la protección antitrombótica adecuada. Esto explica algunos informes de complicaciones trombóticas y motiva a los fabricantes a estandarizar los paneles de seguridad. [8]

La diversidad de fuentes es tanto una ventaja como un desafío. Amplía las posibilidades de selección de productos, pero aumenta la variabilidad. Por lo tanto, los protocolos clínicos se centran en productos específicos y registrados con atributos de calidad críticos comprobados, en lugar de en células estromales mesenquimales "promedio". [9]

Tabla 2. Comparación de las principales fuentes celulares

Fuente	Ventajas	Limitaciones y riesgos	Áreas típicas de investigación
médula ósea	Históricamente la fuente más estudiada, desarrolló cadenas tecnológicas	Muestreo invasivo, procoagulabilidad variable	Inmunorregulación, cardiología, sistema musculoesquelético
Tejido adiposo	Alta disponibilidad, grandes volúmenes de material	A menudo categorizados como algo más que una manipulación mínima, los problemas regulatorios	Ortopedia, dermatología, regeneración de tejidos
Tejido del cordón umbilical y placenta	Donantes jóvenes, teóricamente baja inmunogenicidad	Requisitos estrictos de cobro y bancarios	Inmunomodulación, curación, pediatría
pulpa dental	Propiedades neurotrópicas únicas en modelos preclínicos	Datos clínicos limitados	Tejido nervioso, regeneración dental
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¿Cómo funcionan las células estromales mesenquimales?

Un concepto moderno: las células actúan como una "biofábrica de señales". Secretan citocinas, quimiocinas, lípidos, enzimas y vesículas extracelulares que alteran el comportamiento de las células inmunitarias locales, reducen la inflamación excesiva, estimulan la angiogénesis y favorecen los procesos reparativos. El efecto depende del contexto microambiental y del sistema de administración. [11]

Las vesículas extracelulares, incluidos los exosomas, desempeñan un papel importante. Transportan proteínas y microARN capaces de transmitir señales antiinflamatorias sin necesidad de las propias células. Sin embargo, el desarrollo clínico de estas vesículas aún se encuentra en sus primeras etapas, y numerosos estudios han señalado deficiencias metodológicas y la necesidad de establecer estándares estrictos de fabricación y dosificación. El uso de exosomas fuera de los ensayos clínicos no ha sido aprobado por las autoridades reguladoras. [12]

Paralelamente, se están explorando la administración dirigida y el "entrenamiento" de células antes de la infusión. Los enfoques de ingeniería pretenden mejorar funciones específicas, como la regulación inmunitaria o la angiogénesis, pero estas soluciones requieren un control de calidad aún más estricto y estudios de seguridad adicionales. [13]

Finalmente, la vía de administración es importante: la administración intravascular expone el fármaco a la sangre y al sistema de coagulación, mientras que las inyecciones locales actúan principalmente a través de efectos paracrinos locales. La elección de la vía se incorpora al protocolo en función del equilibrio entre beneficio y riesgo para una indicación específica. [14]

Tabla 3. Principales mecanismos de acción

Mecanismo	efectos clave	Objetivos potenciales
Regulación inmunitaria	Disminución de las señales proinflamatorias, potenciación de las vías antiinflamatorias	Enfermedad de injerto contra huésped, procesos autoinmunitarios
trofismo paracrino	Favorecen la supervivencia de los tejidos y la angiogénesis.	Lesiones isquémicas, cicatrización de heridas
vesículas extracelulares	Transporte de proteínas y microARN	Las mismas indicaciones, haciendo hincapié en la seguridad del producto sin células vivas.
Modulación de la fibrosis	Remodelación de la matriz, reducción de cicatrices	Fibrosis de órganos, ortopedia
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Fabricación, atributos críticos de calidad y seguridad

Los productos celulares son medicamentos de alta tecnología y requieren buenas prácticas de fabricación. Los parámetros clave incluyen la fuente del tejido, las condiciones de cultivo, el perfil de marcadores, las pruebas funcionales, la pureza microbiológica y los parámetros de hemocompatibilidad, incluida la expresión del factor tisular CD142 y la capacidad de activación de la coagulación. Estos parámetros están directamente relacionados con la seguridad durante la infusión intravascular. [16]

Publicaciones recientes destacan que las células con alta expresión de factor tisular pueden desencadenar trombogénesis y trombosis. Para reducir este riesgo, se utilizan pruebas de detección de factor tisular en lotes celulares, un soporte anticoagulante cuidadoso y se evita la administración intravascular de productos con un perfil desfavorable. Varios estudios han demostrado que niveles bajos de factor tisular y una profilaxis antitrombótica adecuada se asocian con mayor seguridad. [17]

Entre los eventos adversos observados se incluyen reacciones a la infusión con fiebre e hipotensión, complicaciones tromboembólicas y, raramente, infecciones por contaminación. Los riesgos oncológicos a largo plazo, según los datos actuales, son bajos, pero requieren seguimiento y registro. En estudios controlados, el perfil de seguridad suele ser favorable si se cumplen los estándares de calidad y las indicaciones. [18]

Es fundamental distinguir los medicamentos legítimos de las clínicas comerciales que ofrecen "células madre" sin la aprobación regulatoria. Estas ofertas no solo son ilegales en la mayoría de las jurisdicciones, sino que también son inseguras. Los organismos reguladores emiten regularmente advertencias y cartas sobre infracciones. [19]

Tabla 4. Atributos críticos de calidad del producto celular

Atributo	¿Por qué es importante?	¿Cómo se evalúa?
Pruebas fenotípicas y funcionales	Cumplimiento de los criterios mínimos y del mecanismo de acción previsto.	Citometría de flujo, diferenciación, ensayos funcionales
Hemocompatibilidad y factor tisular CD142	Riesgo de coagulación activada al contacto con la sangre	Citometría de flujo, pruebas de trombogénesis
Seguridad microbiana y viral	Prevención de infecciones	Esterilidad, selección de donantes y materias primas
Trazabilidad y estabilidad	Control de lotes y condiciones de almacenamiento	Documentación, pruebas de resistencia, control logístico
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Dónde las pruebas ya son suficientemente sólidas y dónde no lo son

En diciembre de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó remestemcel-L para el tratamiento de la enfermedad aguda de injerto contra huésped refractaria a esteroides en niños de 2 meses de edad o mayores. Esta es la primera indicación aprobada para células estromales mesenquimales en los Estados Unidos con un perfil detallado de eficacia y seguridad. En 2025, se publicaron revisiones del proceso de aprobación y los aspectos regulatorios. Un enfoque similar se ha implementado desde hace tiempo en Japón: la inyección de TEMCELL HS se utiliza para el mismo problema desde 2015. [21]

Darvadstrocel había sido aprobado previamente en Europa para el tratamiento de fístulas perianales complejas en la enfermedad de Crohn, pero el 13 de diciembre de 2024, la Comisión Europea revocó la autorización de comercialización tras el fracaso de un estudio confirmatorio de eficacia. El fármaco ya no se utiliza en nuevos pacientes. Este es un ejemplo importante de cómo los estudios actualizados pueden modificar las decisiones regulatorias. [22]

En ortopedia, particularmente en la artrosis de rodilla, los ensayos aleatorizados y los metaanálisis muestran una reducción del dolor y una mejoría de la función a los 6-12 meses, pero el impacto en los criterios de valoración clínicos y la reparación estructural del cartílago sigue siendo limitado, la calidad de la evidencia suele ser moderada y los métodos varían. Su uso debe limitarse al contexto de ensayos clínicos o programas registrados. [23]

En cardiología, la evidencia es mixta: los metaanálisis documentan pequeñas mejoras en la fracción de eyección y los síntomas, pero ningún efecto convincente en los principales desenlaces cardiovasculares. Por lo tanto, se recomienda centrarse en ensayos bien diseñados con criterios de valoración clínicos antes de ampliar la práctica clínica. [24]

Tabla 5. Resumen de las indicaciones clave

Indicación	Estado actual	Comentario
Enfermedad aguda de injerto contra huésped en niños	Medicamento aprobado en EE. UU., experiencia en Japón	Inyección de Remestemcel-L y TEMCELL HS conforme a las normas
Fístulas perianales en la enfermedad de Crohn	Registro europeo revocado	Un ejemplo de reconsideración de decisiones en función de nuevos datos.
Osteoartritis de la articulación de la rodilla	Mejora del dolor y la función; efectos estructurales no concluyentes.	Se recomienda la participación en ensayos clínicos.
Insuficiencia cardiaca	Señales de mejora en los parámetros sin un impacto duradero en los resultados “duros”.	Se necesitan estudios a gran escala con criterios de valoración clínicos.
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Marco legal y regulatorio: lo que deben considerar pacientes y médicos

En la Unión Europea, las terapias celulares se clasifican como tecnologías médicas avanzadas. Esto implica un marco legal especial con requisitos estrictos en cuanto a calidad, datos preclínicos y ensayos clínicos. Para los casos complejos, existe un procedimiento de clasificación que ayuda a los desarrolladores a determinar de antemano si un producto pertenece a esta categoría y qué normas se aplican. [26]

En Estados Unidos, los productos derivados de células y tejidos humanos están sujetos a criterios de manipulación mínima y uso homólogo. Si un producto no cumple con estos criterios, se considera un medicamento biológico y requiere registro completo con evidencia de seguridad y eficacia. Ejemplos de ello son los productos derivados del tejido adiposo, donde el aislamiento celular a menudo se considera una manipulación que va más allá de la mínima. [27]

Los organismos reguladores recuerdan periódicamente que cualquier oferta de "tratamiento con células madre" fuera de las indicaciones aprobadas y los productos autorizados es ilegal y peligrosa. Se emiten advertencias a los consumidores y se envían notificaciones de infracción a las empresas que promocionan productos no aprobados. Es importante que los pacientes verifiquen el estado de registro del medicamento y del centro en cuestión. [28]

Incluso para las indicaciones aprobadas, se aplica una estricta vigilancia de seguridad después de la comercialización. Esto permite la identificación rápida de eventos adversos raros y, si es necesario, ajustes en las recomendaciones o restricciones de uso. [29]

Tabla 6. Directrices reglamentarias

Jurisdicción	¿Qué se considera el "estándar de oro"?	Qué tener en cuenta
unión Europea	Clasificación como medicamento de tecnología médica avanzada, dictamen del Comité de Tecnología Médica Avanzada	Disponibilidad de un certificado de registro y condiciones de uso válidas
Estados Unidos de América	Cumplimiento de los criterios de manipulación mínima y uso homólogo o registro completo como producto biológico	Consultar la base de datos del regulador y las advertencias al consumidor.
Japón	Un marco independiente para productos regenerativos, un fármaco aprobado para la enfermedad de injerto contra huésped	Disponibilidad y condiciones de reembolso
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Cómo distinguir las terapias probadas de las propuestas dudosas

Lo primero que cabe preguntarse es si el producto está registrado y tiene una indicación claramente definida. En el campo de las células estromales mesenquimales, existen numerosos ejemplos de propuestas privadas «genéricas» sin respaldo científico, y son estas las que se asocian a quejas de pacientes e intervenciones regulatorias. Un medicamento autorizado siempre cuenta con una descripción pública de sus indicaciones, riesgos y seguimiento. [31]

El segundo filtro son las publicaciones de alta calidad. Los metaanálisis de ensayos aleatorizados con variables de valoración clínicas y las declaraciones de consenso de sociedades profesionales aumentan significativamente la probabilidad de que una terapia esté justificada. En ortopedia y cardiología, la evidencia sobre las células aún es inconsistente, y esto debe tenerse en cuenta al tomar decisiones. [32]

El tercer bloque corresponde a las normas de fabricación y las pruebas de hemocompatibilidad. Solicite información a la clínica o al desarrollador sobre las pruebas del factor tisular CD142 y otros parámetros que influyen en el riesgo de trombosis, especialmente si se considera la administración intravascular. Esto no es un mero trámite, sino un factor de seguridad fundamental. [33]

Finalmente, céntrese en centros con experiencia específica en la indicación que le interesa. La experiencia del equipo y el cumplimiento de los protocolos influyen en los resultados tanto como la "eficacia media" que se indica en las publicaciones. [34]

Tabla 7. Lista de verificación antes de dar el consentimiento para la terapia

Pregunta	¿Por qué es importante?	¿Qué se considera una buena respuesta?
¿Existe registro del medicamento y su indicación?	Protección contra la interferencia ilegal y peligrosa	Nombre del producto registrado, número de aprobación
¿Existen datos procedentes de ensayos aleatorios?	Evaluación del beneficio clínico real	Publicaciones y metaanálisis con variables de valoración clínicas
¿Cómo se evalúan la hemocompatibilidad y el factor tisular?	Reducción del riesgo de trombosis y complicaciones de la infusión	Cribado sistemático de CD142 y un protocolo anticoagulante bien diseñado
Cómo funciona la vigilancia de seguridad	Detección precoz de riesgos raros	Plan de seguimiento, registros, informes a las autoridades reguladoras
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Conclusiones breves para la práctica

1. Las células estromales mesenquimales no son un "sustituto mágico de tejido", sino más bien una fuente de señales reguladoras. Es obligatorio especificar y cumplir con los criterios mínimos de la fuente de tejido. [36]
2. Los usos aprobados son limitados. Actualmente, el fármaco está registrado en Estados Unidos para la enfermedad de injerto contra huésped pediátrica refractaria a esteroides, y en Japón se está adoptando un enfoque similar. Se han revisado varias aprobaciones previas, como la de darvadstrocel en la Unión Europea. [37]
3. La seguridad está estrechamente ligada a la calidad de fabricación y a la hemocompatibilidad. La detección del factor tisular CD142 y los protocolos de administración bien diseñados son una parte integral de la terapia. [38]
4. En ortopedia y cardiología, existen indicios de eficacia basados en síntomas e indicadores funcionales, pero los resultados clínicos definitivos no están suficientemente confirmados. Las decisiones deben tomarse en el marco de estudios o programas con un marco regulatorio transparente. [39]
5. Evite ofrecer "tratamientos con células madre" fuera de las indicaciones aprobadas y sin el registro del producto; esto es contrario a los requisitos legales y de seguridad. [40]