Colestasis - Patogénesis

La patogenia de la colestasis en la obstrucción mecánica causada por un cálculo o una estenosis ductal es evidente. Los fármacos, las hormonas y la sepsis dañan el citoesqueleto y la membrana del hepatocito.

Como se sabe, el proceso de formación de la bilis incluye los siguientes procesos de transporte dependientes de energía:

• captura de componentes biliares (ácidos biliares, iones orgánicos e inorgánicos) por los hepatocitos;
• su transferencia a través de la membrana sinusoidal a los hepatocitos;
• excreción a través de la membrana canalicular hacia el capilar biliar.

El transporte de los componentes biliares depende del funcionamiento normal de proteínas transportadoras especiales de las membranas sinusoidales y canaliculares.

El desarrollo de la colestasis intrahepática se basa en alteraciones en los mecanismos de transporte:

• alteración de la síntesis de proteínas de transporte o de su función bajo la influencia de factores etiológicos;
• alteración de la permeabilidad de las membranas de los hepatocitos y de los conductos biliares;
• violación de la integridad de los túbulos.

En la colestasis extrahepática, el papel principal lo desempeñan la alteración del flujo de salida de bilis y el aumento de la presión en los conductos biliares.

Como resultado de estos procesos se produce la colestasis y los componentes biliares pueden entrar en exceso a la sangre.

Los cambios en la fluidez de la membrana y la actividad de la Na ⁺, K ⁺ -ATPasa pueden ir acompañados del desarrollo de colestasis. El etinilestradiol reduce la fluidez de las membranas plasmáticas sinusoidales. En un experimento con ratas, el efecto del etinilestradiol puede prevenirse mediante la introducción de S-adenosilmetionina, un donante de grupos metilo que afecta la fluidez de la membrana. La endotoxina de Escherichia coli inhibe la actividad de la Na⁺, K ⁺ -ATPasa, actuando aparentemente de forma similar al etinilestradiol.

La integridad de la membrana canalicular puede verse comprometida por daño a los microfilamentos (responsables del tono y la contracción de los canalículos) o uniones estrechas. La colestasis bajo la influencia de la faloidina es causada por la despolimerización de los microfilamentos de actina. La clorpromazina también afecta la polimerización de la actina. La citocalasina B y los andrógenos tienen un efecto dañino en los microfilamentos, reduciendo la contractilidad de los canalículos. La ruptura de las uniones estrechas (bajo la influencia de los estrógenos y la faloidina) conduce a la desaparición de la barrera divisoria entre los hepatocitos y la entrada directa de moléculas grandes del torrente sanguíneo a los canalículos, regurgitación de sustancias biliares disueltas en la sangre. Cabe señalar que el mismo agente puede afectar varios mecanismos de formación de bilis.

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Posibles mecanismos celulares de la colestasis

Composición lipídica/fluidez de la membrana	Están cambiando
Na +, K + -ATPasa/otras proteínas de transporte	Inhibido
Citoesqueleto	Se está derrumbando
Integridad de los túbulos (membranas, uniones estrechas)	Se viola

El transporte vesicular depende de los microtúbulos, cuya integridad puede verse alterada por la colchicina y la clorpromazina. La excreción inadecuada de ácidos biliares hacia los túbulos o su fuga desde estos interrumpe el flujo biliar dependiente de los ácidos biliares. Esto también se ve facilitado por la alteración de la circulación enterohepática de los ácidos biliares. La ciclosporina A inhibe la proteína transportadora de ácidos biliares dependiente de ATP en la membrana canalicular.

Se observan cambios en el flujo biliar en casos de daño ductal causado por inflamación y destrucción del epitelio, pero estos cambios son secundarios, no primarios. El papel de las alteraciones en el regulador de la conductividad transmembrana de las células epiteliales de los conductos en la fibrosis quística requiere mayor investigación. En la colangitis esclerosante primaria, las mutaciones genéticas no se observan con mayor frecuencia que en el grupo control.

Algunos ácidos biliares que se acumulan en la colestasis pueden dañar las células y aumentar la colestasis. La administración de ácidos biliares menos tóxicos (ácido tauroursodesoxicólico) tiene un efecto protector. Cuando los hepatocitos de rata se exponen a ácidos biliares hidrófobos (ácido tauroquenodesoxicólico), se observa la formación de radicales libres de oxígeno en las mitocondrias. El daño a los hepatocitos se reduce mediante el desplazamiento de las proteínas canaliculares transportadoras de ácidos biliares a la membrana basolateral, lo que modifica la polaridad del hepatocito y la dirección del transporte de ácidos biliares, previniendo así la acumulación de ácidos biliares en el citoplasma.

Patomorfología de la colestasis

Algunos cambios son causados directamente por la colestasis y dependen de su duración. Los cambios morfológicos característicos de ciertas enfermedades con colestasis se describen en los capítulos correspondientes.

Macroscópicamente, el hígado en la colestasis está agrandado, de color verde y con bordes redondeados. En etapas avanzadas, se observan nódulos en la superficie.

La microscopía óptica revela una marcada estasis de bilirrubina en hepatocitos, células de Kupffer y túbulos de la zona 3. Se puede detectar distrofia "pluma" de los hepatocitos (aparentemente causada por la acumulación de ácidos biliares), con células espumosas rodeadas de cúmulos de células mononucleares. La necrosis, la regeneración y la hiperplasia nodular de los hepatocitos se manifiestan mínimamente.

En los tractos portales de la zona 1, se detecta la proliferación de conductillos debido al efecto mitogénico de los ácidos biliares. Los hepatocitos se transforman en células biliares y forman una membrana basal. La reabsorción de componentes biliares por las células biliares puede ir acompañada de la formación de microlitos.

En caso de obstrucción de las vías biliares, se producen cambios muy rápidos en los hepatocitos. Se detectan signos de colestasis después de 36 horas. Inicialmente, se observa proliferación de las vías biliares y posteriormente fibrosis de los conductos porta. Después de unas dos semanas, el grado de cambios en el hígado ya no depende de la duración de la colestasis. Los lagos biliares corresponden a roturas de las vías biliares interlobulillares.

En la colangitis bacteriana ascendente, se encuentran grupos de leucocitos polimorfonucleares en los conductos biliares y los sinusoides.

La fibrosis se desarrolla en la zona 1. Cuando la colestasis se resuelve, la fibrosis experimenta un desarrollo inverso. Cuando la fibrosis de la zona 1 se expande y las áreas de fibrosis de las zonas adyacentes se fusionan, la zona 3 se encuentra en un anillo de tejido conectivo. La relación entre las venas hepática y porta no se altera en las etapas iniciales de la enfermedad, pero se altera en la cirrosis biliar. La fibrosis periductal persistente puede provocar la desaparición irreversible de los conductos biliares.

El edema y la inflamación de la zona 1 se asocian con el reflujo biliar-linfático y la formación de leucotrienos. Los cuerpos de Mallory también pueden formarse aquí. La proteína fijadora de cobre se detecta en los hepatocitos periportales mediante tinción con orceína.

Los antígenos HLA de clase I se expresan normalmente en los hepatocitos. Los informes sobre la expresión de antígenos HLA de clase II en los hepatocitos son contradictorios. Estos antígenos están ausentes en la superficie de los hepatocitos en niños sanos, pero se detectan en algunos pacientes con colangitis esclerosante primaria y hepatopatía autoinmune.

Con la colestasis prolongada, se desarrolla cirrosis biliar. Los campos de tejido fibroso en las zonas portales se fusionan, lo que provoca una disminución del tamaño de los lobulillos. La fibrosis en puente conecta los tractos portales con las áreas centrales, y se desarrolla la regeneración nodular de los hepatocitos. Con la obstrucción biliar, rara vez se desarrolla cirrosis verdadera. Con la compresión completa del conducto biliar común por un tumor canceroso de la cabeza del páncreas, los pacientes fallecen antes de que se desarrolle la regeneración nodular. La cirrosis biliar asociada con la obstrucción biliar parcial se desarrolla con estenosis de los conductos biliares y colangitis esclerosante primaria.

En la cirrosis biliar, el hígado es más grande y de un verde más intenso que en otros tipos de cirrosis. Los nódulos en la superficie hepática están claramente definidos (no apolillados). A medida que se resuelve la colestasis, la fibrosis portal y las acumulaciones biliares desaparecen lentamente.

Los cambios observados en los conductos biliares mediante microscopía electrónica son inespecíficos e incluyen dilatación, edema, engrosamiento y tortuosidad, así como pérdida de microvellosidades. Se observa vacuolización del aparato de Golgi, hipertrofia del retículo endoplasmático y proliferación de lisosomas que contienen cobre en combinación con proteínas. Las vesículas alrededor de los canalículos que contienen bilis confieren a los hepatocitos una apariencia plumosa en la microscopía óptica.

Todos los cambios mencionados anteriormente son inespecíficos y no dependen de la etiología de la colestasis.

Cambios en otros órganos en la colestasis

El bazo se agranda y endurece debido a la hiperplasia del sistema reticuloendotelial y al aumento del número de células mononucleares. La hipertensión portal se desarrolla en la etapa tardía de la cirrosis hepática.

El contenido intestinal es voluminoso y presenta un aspecto graso. En caso de obstrucción total de las vías biliares, se observa decoloración de las heces.

Los riñones están edematosos y teñidos de bilis. En los túbulos distales y los conductos colectores se encuentran cilindros que contienen bilirrubina. Estos cilindros pueden estar abundantemente infiltrados por células; el epitelio tubular está destruido. Se observa edema e infiltración inflamatoria del tejido conectivo. No se observa formación de cicatrices.

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