¿Cómo se trata la leucemia mieloblástica aguda?

Estrategia general para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

En la hematología moderna, el tratamiento de la leucemia, incluida la leucemia mieloblástica aguda, debe realizarse en hospitales especializados de acuerdo con programas estrictos. El programa (protocolo) incluye una lista de estudios necesarios para el diagnóstico y un cronograma estricto para su implementación. Tras completar la etapa diagnóstica, el paciente recibe el tratamiento previsto en este protocolo, con estricto apego a la temporalidad y el orden de los elementos terapéuticos. Actualmente, varios grupos de investigación líderes en el mundo analizan el diagnóstico y el tratamiento de la leucemia mieloblástica aguda en niños en estudios multicéntricos. Estos son los grupos de investigación estadounidenses CCG (Children's Cancer Group) y POG (Pediatric Oncology Group), el grupo inglés MRC (Medical Research Council), el grupo alemán BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), el grupo japonés CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), el francés LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), el italiano AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric), entre otros. Los resultados de sus investigaciones son las principales fuentes de conocimiento moderno sobre el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la leucemia mieloide aguda en niños.

El objetivo principal del tratamiento es la erradicación del clon leucémico con posterior restauración de la hematopoyesis normal.

La primera etapa es la inducción de la remisión. Para el pronóstico, es importante evaluar la sensibilidad al tratamiento después del ciclo de inducción. La evaluación final, según la mayoría de los protocolos, se realiza después de dos ciclos de tratamiento.

La terapia post-remisión debe constar de al menos tres bloques. Puede consistir en quimioterapia sola o quimioterapia seguida de trasplante autólogo o alogénico de células madre hematopoyéticas. Algunos regímenes terapéuticos incluyen terapia de mantenimiento. Un elemento importante es la prevención y el tratamiento de las lesiones del SNC mediante la administración intratecal de citostáticos, terapia sistémica a dosis altas y, en ocasiones, radioterapia craneal. El principal fármaco para la terapia intratecal en la leucemia mieloide aguda es el arabinósido de citosina; algunos protocolos utilizan además prednisolona y metotrexato.

El tratamiento moderno de la leucemia mieloide aguda debe ser diferenciado, es decir, tener diferente intensidad (y, por lo tanto, toxicidad) según el grupo de riesgo. Además, el tratamiento debe ser lo más específico posible.

Terapia de inducción

El tratamiento citotóxico de la leucemia mieloide aguda causa mielosupresión transitoria pero grave, con un alto riesgo de infecciones y complicaciones hemorrágicas. El espectro de fármacos citostáticos eficaces contra la leucemia mieloide aguda es bastante limitado. Los fármacos básicos son el arabinósido de citosina, las antraciclinas (daunorrubicina, mitoxantrona, idarrubicina), el etopósido y la tioguanina.

Clásicamente, la inducción de la remisión de la leucemia mieloide aguda se realiza mediante un tratamiento de siete días. Durante los 7 días, el paciente recibe citosina-arabinósido en dosis de 100-200 mg/m² ^al día, que se combina con daunorrubicina en dosis de 45-60 mg/m² ^al día durante tres días. La mayoría de los protocolos se basan en este esquema clásico "7+3", al que se pueden añadir tioguanina, etopósido u otros fármacos. Con estos esquemas terapéuticos, se logra la remisión en el 90% de los pacientes.

Entre 1989 y 1993, el CCG realizó un estudio con 589 niños con leucemia mieloide aguda. El estudio demostró la ventaja de la inducción en el régimen de cronometraje intensivo. La esencia de este régimen reside en que los pacientes reciben terapia de inducción consistente en dos ciclos idénticos de 4 días con un intervalo de 6 días. Cada ciclo de tratamiento incluye arabinósido de citosina, daunorrubicina, etopósido y tioguanina. La necesidad de repetir el ciclo de tratamiento estrictamente a un intervalo fijo, independientemente de los índices de hematopoyesis, se debe a que las células leucémicas que estaban fuera de la fase mitótica durante el primer ciclo entrarán en ella al comenzar el segundo ciclo y estarán expuestas al efecto citotóxico de los fármacos quimioterapéuticos. La ventaja del cronometraje intensivo reside en un aumento fiable de la SSEc del 27 % en pacientes que recibieron la misma terapia en el régimen estándar, al 42 %. El CCG ha publicado datos de un estudio piloto de inducción intensiva con idarubicina, que muestra los beneficios de este fármaco en la terapia de inducción en niños.

El grupo MRC en el estudio AML-9 (1986) mostró las ventajas de la terapia de inducción prolongada (inducción de 5 días con daunorrubicina, arabinósido de citosina y tioguanina se comparó con una inducción de 10 días). A pesar de una mayor tasa de muerte por toxicidad (21 versus 16%), la tasa de logro de remisión fue mayor en el grupo de terapia prolongada. El siguiente estudio de este grupo - AML-10 - incluyó a 341 niños. La terapia de inducción en AML-10 se basó en dosis estándar de arabinósido de citosina y daunorrubicina con la adición de un fármaco T - etopósido o tioguanina, dependiendo del grupo de aleatorización. La inducción en AML-12 (529 niños fueron incluidos en el estudio) consistió en el régimen ADE (arabinósido de citosina + daunorrubicina + etopósido), y en el otro grupo de aleatorización, el régimen AME (arabinósido de citosina + mitoxantrona + etopósido). La remisión en ambos estudios fue del 92%, mientras que la mortalidad en la inducción y en la leucemia mieloide aguda resistente fue del 4% cada una. La tasa de remisión en ambos grupos del protocolo AML-12 (ADE y AME) fue prácticamente idéntica: 90% y 92%. A principios de la década de 1990, la SSE en la leucemia mieloide aguda aumentó del 30% al 50%; desde 1995 (protocolo AML-12), esta cifra ha sido del 66%.

La inducción según el protocolo del grupo de estudio LAME consiste en dosis estándar de arabinósido de citosina y mitoxantrona (dosis total 60 mg/m2 ⁾, lográndose la remisión en el 90% de los pacientes.

En Rusia, los protocolos del grupo BFM son los más conocidos. Hasta 1993, la terapia de inducción consistía en un ciclo de ADE (arabinósido de citosina + daunorrubicina + etopósido). Según el protocolo AML-BFM-93 (el estudio incluye a 471 niños), la terapia de inducción en un grupo de aleatorización fue la misma: ADE, en el otro grupo consistió en arabinósido de citosina, etopósido e idarrubicina. La tasa de remisión entre todos los pacientes fue del 82,2%. Se demostró que la introducción de idarrubicina aumentó significativamente la reducción de blastos en los pacientes al decimoquinto día del inicio de la terapia de inducción, pero esto no afectó la frecuencia de remisión ni la SSE, que fueron similares en estos grupos.

Terapia post-inducción

La mayoría de los protocolos de terapia posremisión incluyen dos o más ciclos de citostáticos. Por regla general, al menos un ciclo de poliquimioterapia se basa en altas dosis de arabinósido de citosina (1-3 g/m² ^en una sola administración). Otros fármacos son el etopósido y/o las antraciclinas (idarrubicina o mitoxantrona).

Los protocolos más exitosos incluyen tres bloques de quimioterapia posteriores a la remisión, algunos de los cuales se administran en un régimen de cronometraje intensivo y/o utilizando altas dosis de arabinósido de citosina.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

El tratamiento moderno para la leucemia mieloblástica aguda consiste en el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) para ciertos tipos de pacientes. Existen dos tipos de trasplante fundamentalmente diferentes: alogénico y autólogo.

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es un método eficaz, aunque altamente tóxico, de terapia antileucémica. El efecto antileucémico del alo-TCMH se consigue mediante el acondicionamiento con quimioterapia ablativa y el efecto inmunológico del "injerto contra leucemia", la contraparte del síndrome de "injerto contra huésped". Desde 1990, se han observado mejoras en los resultados del tratamiento en niños que recibieron inducción de remisión estándar basada en el uso de arabinósido de citosina y antraciclinas, terapia de consolidación y, en presencia de un donante HLA idéntico emparentado, TCMH alogénico. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es el método más eficaz para la prevención de recaídas; sin embargo, durante la primera remisión de la leucemia mieloide aguda, solo está indicado para pacientes de alto riesgo.

En comparación con el trasplante alogénico, el papel del trasplante autólogo en la prevención de recaídas no es tan obvio.

Terapia para la leucemia promielocítica aguda

La variante M, según la EAB, es un tipo específico de leucemia mieloide aguda. Se registra en todas las regiones del mundo, pero en algunas predomina significativamente. Entre todos los casos de leucemia mieloblástica aguda en EE. UU. y Europa, la leucemia promielocítica aguda representa entre el 10 % y el 15 %, mientras que en China representa alrededor de un tercio y en la población latinoamericana hasta el 46 %. El principal vínculo en la patogénesis y el signo diagnóstico de la leucemia promielocítica aguda es la translocación t(15;17) (q22;ql2) con la formación del gen quimérico PML-RARa. En el cuadro clínico, la coagulopatía es la principal (la CID y la hiperfibrinólisis son igualmente probables), que puede agravarse durante la quimioterapia, generando una alta tasa de mortalidad por síndrome hemorrágico al inicio del tratamiento (20 %). Los factores pronósticos desfavorables incluyen la leucocitosis inicial (el número de leucocitos supera 10x109 ^/ l) y la expresión de CD56 en los promielocitos leucémicos.

En los últimos 20 años, el pronóstico de los pacientes con leucemia promielocítica aguda ha cambiado de "muy probablemente mortal" a "muy probable recuperación". La mayor contribución a estos cambios se debió a la introducción del ácido all-trans-retinoico (ATRA) en el tratamiento. El ATRA es un agente patognomónico diferenciador que suprime la transcripción de PML-RARa, interrumpe la vía de la leucemogénesis e inicia la maduración de promielocitos atípicos a granulocitos in vivo e in vitro. El uso de ATRA en la inducción permite lograr la remisión en el 80-90% de los pacientes con leucemia promielocítica aguda de novo. El ATRA elimina las manifestaciones de coagulopatía y no causa aplasia hematopoyética, lo que reduce la probabilidad de sangrado y sepsis en las primeras etapas del tratamiento. La dosis estándar de ATRA es de 45 mg/(m² ^x día). Se ha demostrado la posibilidad de reducir la dosis del fármaco sin afectar su eficacia.

La mayoría de los pacientes logran la remisión con ATRA en monoterapia, pero sin terapia adicional, la enfermedad casi siempre recae dentro de los primeros seis meses. La mejor estrategia es combinar ATRA con quimioterapia de inducción. Se ha demostrado que la inducción con ácido transretinoico en combinación con antraciclinas, varios ciclos de consolidación basados en antraciclinas y terapia de mantenimiento a dosis bajas con o sin ATRA proporcionan una SSE del 75-85% a los 5 años en adultos. El uso de ATRA en la inducción simultáneamente con quimioterapia proporciona una mayor supervivencia libre de recaídas que el uso secuencial de fármacos. El uso de terapia de mantenimiento también reduce la probabilidad de recaída, y el aumento de la dosis de antraciclinas en la terapia de inducción y ATRA en la consolidación puede mejorar los resultados del tratamiento en pacientes de alto riesgo.

Los resultados de los estudios sobre la eficacia del tratamiento de la leucemia promielocítica aguda en niños aún no se han publicado, sin embargo, la naturaleza de la enfermedad y los principios de la terapia son los mismos en todos los grupos de edad.

¿Cuál es el pronóstico de la leucemia mieloide aguda?

El conocimiento actual sobre el pronóstico de la leucemia mieloide aguda es el siguiente: en el grupo de "buen pronóstico", la probabilidad de supervivencia a 5 años es del 70% o más, la probabilidad de recaída es inferior al 25%; en el grupo de "pronóstico intermedio", la supervivencia es del 40-50%, la recaída ocurre en el 50% de los pacientes; la categoría de "mal pronóstico" se caracteriza por una alta probabilidad de recaída (más del 70%) y una baja probabilidad de supervivencia a 5 años: menos del 25%.