La enfermedad medicamentosa en el problema de las reacciones adversas a los medicamentos: estado actual de la técnica

En el siglo XX, los efectos secundarios de los medicamentos y las enfermedades inducidas por ellos siguen siendo los problemas médicos y sociales más acuciantes.

Según la OMS, los efectos secundarios de los medicamentos ocupan actualmente el quinto lugar en el mundo, después de las enfermedades cardiovasculares, oncológicas, pulmonares y las lesiones.

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Causas de enfermedades inducidas por fármacos

Las razones del aumento constante anual de casos de reacciones adversas a medicamentos y enfermedades inducidas por medicamentos son:

• violación de la ecología del medio ambiente;
• la presencia de pesticidas, conservantes, antibióticos y agentes hormonales en los productos alimenticios;
• duración de un ciclo de tratamiento con medicamentos (MP) para muchas enfermedades;
• polifarmacia (en un contexto de estrés, urbanización, quimificación de la industria, la agricultura y la vida cotidiana);
• automedicación;
• irresponsabilidad de la política estatal en materia de venta de medicamentos (sin receta);
• auge farmacológico (crecimiento de la producción de medicamentos de marca, genéricos, suplementos dietéticos).

El auge farmacéutico queda patente en las cifras de uso en el mercado farmacéutico ucraniano de más de 7.000 medicamentos en 15.000 formas farmacéuticas, producidos en 76 países. Estos datos se confirman con el volumen de ventas de medicamentos nacionales e internacionales en farmacias, tanto en términos monetarios como físicos y en su equivalente en dólares.

De todas las manifestaciones de efectos secundarios de los medicamentos, según el Centro Ucraniano para el Estudio de PDLS, el 73% son reacciones alérgicas, el 21% son efectos secundarios asociados a la acción farmacológica de los medicamentos y el 6% son otras manifestaciones. En dermatovenereología, las manifestaciones de efectos secundarios de los medicamentos registradas con mayor frecuencia incluyen:

• reacciones alérgicas verdaderas (enfermedad del suero y de medicamentos) - 1-30%;
• reacciones tóxico-alérgicas - 19%;
• reacciones pseudoalérgicas - 50-84%;
• farmacofobia - no hay datos

A pesar de la larga historia de los problemas de los efectos secundarios de los medicamentos y las enfermedades inducidas por medicamentos, todavía hay muchas cuestiones sin resolver y debatibles: la falta de estadísticas oficiales, la falta de una visión unificada sobre su terminología y clasificación, la falta de conformidad de la terminología doméstica de las verdaderas reacciones alérgicas a los medicamentos con la terminología de la revisión de la CIE-10, los problemas de diagnóstico de los efectos secundarios de los medicamentos y las enfermedades inducidas por medicamentos y, en particular, la conveniencia de realizar pruebas cutáneas con medicamentos antes de la cirugía y el inicio de la terapia con antibióticos, los problemas de la terapia para las enfermedades inducidas por medicamentos.

En la actualidad, las estadísticas oficiales son sólo la punta del iceberg, ya que prácticamente no se llevan a cabo.

No existe una clasificación generalmente aceptada de las reacciones adversas a medicamentos. Los enfoques principales (etiológico y clínico-descriptivo), utilizados anteriormente para elaborar las clasificaciones, no fueron aplicables en este caso, ya que se sabe que un mismo medicamento puede causar diferentes cuadros clínicos y viceversa. Por lo tanto, el principio patogénico se utiliza con mayor frecuencia como base para las clasificaciones actuales de las reacciones adversas a medicamentos. La clasificación que mejor se adapta a los conceptos modernos es la que distingue:

• efecto secundario farmacológico;
• efecto secundario tóxico;
• efecto secundario causado por un trastorno del sistema inmunológico;
• reacciones pseudoalérgicas a medicamentos;
• efecto cancerígeno;
• efecto mutagénico;
• efecto teratogénico;
• efectos secundarios causados por bacteriólisis masiva o cambios en la ecología de los microbios (reacción de Jarisch-Herxheimer, candidiasis, disbacteriosis);
• adicción a las drogas (drogadicción y abuso de sustancias, tolerancia, síndrome de abstinencia, reacciones psicógenas y psicofobia).

En la práctica clínica, de todos los efectos secundarios de la farmacoterapia, los más comunes son las reacciones causadas por un trastorno del sistema inmunitario, las llamadas reacciones alérgicas verdaderas. Sin embargo, su terminología aún es debatible. Si EA Arkin (1901), EM Tareyev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973) y NM Gracheva (1978) denominaron «enfermedad medicamentosa» a las manifestaciones de reacciones alérgicas verdaderas a medicamentos, considerándolas un análogo de la «enfermedad del suero», otros investigadores las denominaron «alergia medicamentosa» o «toxicodermia». Mientras tanto, según las observaciones clínicas a largo plazo y los estudios experimentales realizados por nuestro instituto, existen motivos para considerar las reacciones alérgicas a fármacos no como un síntoma o síndrome, sino como una enfermedad multifactorial independiente: una enfermedad secundaria que se desarrolla en el contexto de un proceso patológico y la administración repetida de dosis terapéuticas medias de fármacos, causada no tanto por las características farmacológicas del fármaco como por las características del sistema inmunitario del paciente y su predisposición constitucional y genética. Los resultados de los estudios indican que, con el desarrollo de la enfermedad medicamentosa, todos los sistemas del organismo están involucrados en el proceso patológico, a pesar de que clínicamente la enfermedad puede cursar con daño predominante en uno de ellos, con mayor frecuencia la piel. Por ello, la enfermedad medicamentosa, junto con los médicos de todas las especialidades, es de especial interés, principalmente, para los dermatólogos.

El desarrollo de la enfermedad inducida por fármacos se basa en mecanismos inmunológicos que se corresponden plenamente con los patrones de cualquier otra reacción alérgica a un antígeno. Por lo tanto, en el curso de la enfermedad inducida por fármacos, como en cualquier proceso alérgico, se distinguen tres etapas: inmunológica, patoquímica y fisiopatológica (o etapa de manifestaciones clínicas). Las características de la enfermedad inducida por fármacos se manifiestan únicamente en la etapa inmunológica y consisten en que, en esta etapa, el fármaco pasa de ser un hapteno a un antígeno completo, frente al cual los linfocitos p comienzan a producir anticuerpos y linfocitos sensibilizados en grandes cantidades. Cuanto más antígeno entra en el organismo, mayor es la concentración de anticuerpos y linfocitos sensibilizados. En términos morfológicos y funcionales, las células sensibilizadas no difieren de las normales, y una persona sensibilizada está prácticamente sana hasta que el alérgeno entra de nuevo en su organismo y se producen reacciones antígeno-anticuerpo, acompañadas de una liberación masiva de mediadores y trastornos fisiopatológicos.

El desarrollo del proceso alérgico en la enfermedad inducida por fármacos suele ocurrir según cuatro tipos de reacciones alérgicas. En este caso, la degranulación dependiente de IgE se inicia únicamente por alérgenos específicos, que ya en el organismo se unen a las moléculas de IgE fijadas en la superficie de los basófilos y mastocitos gracias a un receptor especial de alta afinidad por el fragmento Fc de la IgE. A su vez, la unión de un alérgeno específico a la IgE genera una señal transmitida a través de receptores que incluye un mecanismo bioquímico de activación tanto de los fosfolípidos de membrana, con la producción de inositol trifosfato y diacilglicerol, como de la fosfoquinasa, con la posterior fosforilación de diversas proteínas citoplasmáticas. Estos procesos modifican la proporción de AMPc y GMPc, y conducen a un aumento del contenido de calcio citosólico, lo que promueve el movimiento de los gránulos de basófilos hacia la superficie celular. Las membranas de los gránulos y la membrana celular se fusionan, y el contenido de los gránulos se libera al espacio extracelular. Durante el proceso de degranulación de los basófilos y mastocitos de sangre periférica, coincidiendo con la etapa patoquímica de la reacción alérgica, se liberan grandes cantidades de mediadores (histamina, bradicinina, serotonina) y diversas citocinas. Dependiendo de la localización de los complejos antígeno-anticuerpo (IgE-mastocitos o basófilos de sangre periférica) en un órgano de choque específico, pueden presentarse diversas manifestaciones clínicas de la farmacopatía.

A diferencia de la enfermedad inducida por fármacos, las reacciones pseudoalérgicas no tienen una etapa inmunológica y, por lo tanto, sus etapas patoquímicas y fisiopatológicas ocurren sin la participación de anticuerpos IgE alérgicos con liberación excesiva de mediadores, que ocurre de forma inespecífica. Tres grupos de mecanismos participan en la patogénesis de esta liberación excesiva e inespecífica de mediadores en la pseudoalergia: histamina; trastornos de la activación del sistema del complemento; trastornos del metabolismo del ácido araquidónico. En cada caso específico, se le da el papel principal a uno de estos mecanismos. A pesar de las diferencias en la patogénesis de la enfermedad inducida por fármacos y las reacciones pseudoalérgicas, en la etapa patoquímica en ambos casos, se liberan los mismos mediadores, lo que causa los mismos síntomas clínicos y hace que su diagnóstico diferencial sea extremadamente difícil.

En la enfermedad inducida por fármacos, además de los cambios en la homeostasis inmunitaria, se altera la regulación neuroendocrina, los procesos de peroxidación lipídica y la protección antioxidante. En los últimos años, se ha estudiado el papel del enlace periférico del eritro en la patogénesis de la enfermedad inducida por fármacos, lo que ha permitido identificar un aumento en la heterogeneidad de la población de eritrocitos circulantes con predominio de sus macroformas, una alteración en las funciones de barrera de las membranas eritrocitarias, una redistribución de los gradientes potasio-sodio entre el plasma y los eritrocitos, que se manifiesta por la pérdida del exceso de potasio y un aumento en la entrada de iones sodio en las células, lo que indica una violación de la función de transporte iónico de los eritrocitos. Al mismo tiempo, se reveló una dependencia de los indicadores que caracterizan las propiedades fisicoquímicas de los eritrocitos con los síntomas clínicos de la enfermedad inducida por fármacos. El análisis de estos estudios indica que los eritrocitos son un eslabón sensible del sistema periférico del eritro en los mecanismos de desarrollo de enfermedades inducidas por fármacos y, por lo tanto, sus indicadores morfométricos, así como el estado funcional de sus membranas, pueden incluirse en el algoritmo para examinar a los pacientes. Estos datos sentaron las bases para el desarrollo de métodos biofísicos para el diagnóstico rápido de enfermedades inducidas por fármacos, basados en la medición de los niveles de absorción de ultrasonidos por los eritrocitos, así como en la evaluación de la velocidad de sedimentación globular en presencia de alérgenos medicamentosos sospechosos. Estos métodos se comparan favorablemente con las pruebas inmunológicas tradicionales, ya que son más sensibles y permiten realizar el diagnóstico en 20-30 minutos.

Se ha establecido el papel del síndrome de intoxicación endógena en la patogénesis de la enfermedad inducida por fármacos, como lo evidencian los altos niveles de péptidos de molécula media, así como la aparición de la fracción A con subfracciones Al, A2 y A3, ausentes en personas prácticamente sanas, durante su análisis cromatográfico. La estructura de los genes que controlan los mecanismos de respuesta farmacológica y son responsables de la síntesis de inmunoglobulinas E y el desarrollo de la sensibilización cambia. Al mismo tiempo, las condiciones favorables para el desarrollo de la sensibilización se dan principalmente en individuos con un fenotipo especial de sistemas enzimáticos, por ejemplo, con actividad reducida de la acetiltransferasa hepática o la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa de los eritrocitos. Por lo tanto, ahora, más que nunca, es extremadamente importante estudiar el fenotipo en la patogénesis de la enfermedad inducida por fármacos: las manifestaciones externas del genotipo, es decir, un conjunto de signos en individuos propensos a desarrollar reacciones alérgicas a los fármacos.

La diversidad de tipos inmunológicos en las enfermedades inducidas por fármacos se expresa en el polimorfismo de las manifestaciones clínicas: lesiones generalizadas (multisistémicas) (shock anafiláctico y estados anafilactoides, enfermedad del suero y enfermedades similares al suero, linfadenopatías, fiebre medicamentosa).

• con lesiones cutáneas predominantes:
• frecuentes (como urticaria y edema de Quincke, pitiriasis rosada de Gibert, eczema, diversos exantemas),
• menos frecuentes (como eritema multiforme exudativo; erupciones vesiculares parecidas a la dermatitis de Dühring; vasculitis; dermatomiositis), raras (síndrome de Lyell; síndrome de Stevens-Johnson);
• con daño predominante en órganos individuales (pulmones, corazón, hígado, riñones, tracto gastrointestinal);
• con daño predominante de los órganos hematopoyéticos (trombocitopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, agranulocitosis);
• con daño predominante del sistema nervioso (encefalomielitis, neuritis periférica).

Sin embargo, todavía no existe una visión unificada sobre la clasificación clínica de las enfermedades inducidas por fármacos.

La ausencia en la CIE-10 de un término que agrupe las manifestaciones de verdaderas reacciones alérgicas a los medicamentos indica, por un lado, una discrepancia entre la terminología internacional y la nuestra y, por otro lado, no permite realizar estadísticas reales y nos obliga a estudiar la prevalencia de los efectos secundarios de la farmacoterapia principalmente por el número de solicitudes.

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Diagnóstico de enfermedades inducidas por fármacos

Con una anamnesis alergológica característica y manifestaciones clínicas típicas, el diagnóstico de la enfermedad inducida por fármacos no presenta dificultades. El diagnóstico se confirma rápida y fácilmente cuando existe una conexión temporal entre la toma de medicamentos y el desarrollo de un proceso alérgico, la naturaleza cíclica del proceso y su remisión relativamente rápida tras la retirada del fármaco mal tolerado. Por otro lado, las dificultades en el diagnóstico diferencial entre la enfermedad inducida por fármacos y la enfermedad subyacente, para cuya complicación se suele tomar, son frecuentes, ya que los síntomas cutáneos de la enfermedad inducida por fármacos presentan una gran similitud con el cuadro clínico de muchas dermatosis verdaderas, algunas enfermedades infecciosas, así como reacciones tóxicas y pseudoalérgicas.

Teniendo en cuenta lo anterior, se utiliza un diagnóstico paso a paso de la enfermedad inducida por fármacos:

• evaluación de datos históricos de alergia y criterios clínicos para enfermedades inducidas por fármacos;
• evaluación de los resultados de exámenes clínicos y de laboratorio;
• evaluación del examen inmunológico específico para identificar el factor etiológico del proceso alérgico;
• Diagnóstico diferencial entre reacciones alérgicas verdaderas y pseudoalérgicas a medicamentos;
• Diagnóstico diferencial de enfermedades inducidas por fármacos y reacciones tóxicas;
• diagnóstico diferencial de enfermedades inducidas por fármacos y algunas enfermedades infecciosas (sarampión, escarlatina, rubéola, varicela, sífilis secundaria temprana fresca y recurrente);
• Diagnóstico diferencial de enfermedades inducidas por fármacos y dermatosis verdaderas;
• Diagnóstico diferencial de enfermedades inducidas por fármacos y reacciones psicógenas (psicofobias).

El diagnóstico de reacciones verdaderas y pseudoalérgicas se basa principalmente en criterios subjetivos de sus diferencias (en la pseudoalergia, según la anamnesis alergológica, no hay periodo de sensibilización; la duración de las reacciones pseudoalérgicas es breve; no se producen reacciones repetidas al utilizar fármacos químicamente similares). Entre los criterios objetivos de diagnóstico diferencial, solo se pueden basar en los resultados de pruebas inmunológicas in vitro, que, en las reacciones pseudoalérgicas a fármacos, suelen ser negativos.

Los efectos secundarios tóxicos de los medicamentos se manifiestan mediante:

• sobredosis de medicamentos; acumulación de medicamentos debido a una eliminación deficiente causada por insuficiencia hepática y renal; detección de enzimopatías, que se caracterizan por una desaceleración del metabolismo de dosis terapéuticas de medicamentos.
• Una prueba intradérmica positiva con solución salina indica psicofobia.
• La mayor controversia surge a la hora de establecer el diagnóstico etiológico de la enfermedad inducida por fármacos.
• Como regla general, el diagnóstico etiológico de la enfermedad inducida por fármacos se realiza mediante:
• pruebas de provocación (prueba sublingual, prueba nasal, pruebas cutáneas);
• Pruebas inmunológicas y biofísicas específicas.

De las pruebas de provocación, las sublinguales, nasales y conjuntivales se realizan con relativa poca frecuencia, aunque no se han descrito casos de complicaciones alérgicas. Tradicionalmente, se utiliza con mayor frecuencia la estadificación gradual de las pruebas de gotas, aplicación, escarificación e intradérmicas, cuyo valor diagnóstico ha sido controvertido durante varias décadas. Junto con quienes se oponen al uso de las pruebas cutáneas para el pronóstico y diagnóstico de la farmacopatía, incluso quienes confían en su estadificación admiten su ineficacia, asociada al riesgo para la vida del paciente y a la escasa información disponible debido al desarrollo de reacciones falsas positivas y falsas negativas. Mientras tanto, en los últimos años, se ha publicado un borrador de una nueva orden para mejorar el diagnóstico de la farmacopatía, en la que se sigue haciendo hincapié en las pruebas cutáneas.

Las causas más comunes de reacciones falsas positivas en las pruebas cutáneas son: aumento de la sensibilidad de los capilares cutáneos a la irritación mecánica; acción irritante no específica de los alérgenos debido a su preparación inadecuada (el alérgeno debe ser isotónico y tener una reacción neutra); dificultad en la dosificación del alérgeno administrado; sensibilidad a los conservantes (fenol, glicerina, timerosal); reacciones metalérgicas (reacciones positivas en una determinada estación del año con alérgenos a los que los pacientes no reaccionan en otras épocas del año); presencia de grupos alergénicos comunes entre algunos alérgenos; uso de soluciones no estandarizadas para diluir medicamentos.

Son causas conocidas de reacciones falsas negativas: ausencia del alérgeno medicinal necesario; pérdida de las propiedades alergénicas del medicamento debido a su almacenamiento prolongado e inadecuado o durante el proceso de dilución, ya que aún no existen alérgenos medicinales estandarizados; ausencia o disminución de la sensibilidad de la piel del paciente causada por:

• ausencia de anticuerpos sensibilizantes de la piel;
• etapa temprana del desarrollo de hipersensibilidad;
• agotamiento de las reservas de anticuerpos durante o después de una exacerbación de la enfermedad;
• disminución de la reactividad de la piel asociada con un suministro de sangre deficiente, hinchazón, deshidratación, exposición a la radiación ultravioleta y vejez;
• tomadas por el paciente inmediatamente antes de probar los antihistamínicos.

Un factor importante que limita el uso de las pruebas cutáneas con fármacos es su valor diagnóstico relativo, ya que el registro de sus resultados positivos indica en cierta medida la presencia de una alergia, mientras que los negativos no indican en absoluto la ausencia de una afección alérgica en el paciente. Esto se explica, en primer lugar, por que la mayoría de los fármacos son haptenos (alérgenos incompletos que se completan solo al unirse a las albúminas séricas). Por ello, no siempre es posible recrear una reacción cutánea similar a la que se produce en el organismo del paciente. En segundo lugar, casi todos los fármacos experimentan diversas transformaciones metabólicas en el organismo, y la sensibilización se desarrolla, por regla general, no al fármaco en sí, sino a sus metabolitos, lo que también puede considerarse una reacción negativa al fármaco en prueba.

Además de su bajo contenido informativo y relativo valor diagnóstico, existen muchas otras contraindicaciones para las pruebas cutáneas, siendo las principales: fase aguda de cualquier enfermedad alérgica; antecedentes de shock anafiláctico, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson; enfermedades infecciosas intercurrentes agudas; exacerbación de enfermedades crónicas concomitantes; estados descompensados en enfermedades del corazón, hígado, riñones; enfermedades de la sangre, enfermedades oncológicas, sistémicas y autoinmunes; síndrome convulsivo, enfermedades nerviosas y mentales; tuberculosis y conversión de la prueba de la tuberculina; tirotoxicosis; diabetes mellitus grave; embarazo, lactancia, primeros 2-3 días del ciclo menstrual; edad menor de tres años; período de tratamiento con antihistamínicos, estabilizadores de membrana, hormonas, broncodilatadores.

Una de las limitaciones importantes del uso de las pruebas cutáneas es la imposibilidad de predecir el desarrollo de efectos secundarios no mediados por la inmunoglobulina E. Su realización se ve dificultada por la inadecuación de los fármacos insolubles, así como por su duración en etapas, sobre todo considerando que la prueba, en cualquier versión, solo puede realizarse con un fármaco al día y su valor diagnóstico se limita a un corto periodo de tiempo. Obviamente, considerando todas las deficiencias de las pruebas cutáneas con fármacos, estas no se incluyeron en los estándares de diagnóstico, es decir, en la lista de métodos obligatorios para examinar a pacientes con reacciones alérgicas tóxicas agudas a fármacos, recomendados por el Instituto de Inmunología del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia y la Asociación Rusa de Alergólogos e Inmunólogos Clínicos. Mientras tanto, en numerosas publicaciones, tanto del pasado como de los últimos años, incluyendo la legislación ucraniana, se siguen recomendando las pruebas cutáneas tanto para establecer un diagnóstico etiológico de una enfermedad medicamentosa como para predecirla antes de iniciar el tratamiento, especialmente antes de administrar antibióticos inyectables. Así pues, según la orden n.º 127 del Ministerio de Salud y la Academia de Ciencias Médicas de Ucrania, de 02/04/2002, "Sobre medidas organizativas para la aplicación de tecnologías modernas para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades alérgicas" y el anexo n.º 2 adjunto, en forma de Instrucciones sobre el procedimiento para el diagnóstico de alergias a medicamentos en todas las instituciones médicas y preventivas, al prescribir tratamiento a pacientes con antibióticos y anestésicos inyectables, se regulan las pruebas cutáneas obligatorias para prevenir complicaciones de la farmacoterapia. Según las instrucciones, el antibiótico se diluye con una solución certificada de modo que 1 ml contenga 1000 U del antibiótico correspondiente. La prueba cutánea se realiza en el antebrazo, tras frotar la piel con una solución de alcohol etílico al 70 % y alejarse 10 cm del pliegue del codo, con un intervalo de 2 cm entre pruebas, y simultáneamente con un máximo de 3 o 4 medicamentos, así como con controles positivos (solución de histamina al 0,01 %) y negativos (líquido de dilución). Se recomienda realizar principalmente una prueba de punción, que, a diferencia de la prueba de escarificación, es más uniforme, específica, estética, económica, menos peligrosa y traumática. Para ampliar la información de las pruebas cutáneas, se recomienda realizar una prueba de punción rotacional. Esta prueba consiste en que, tras la punción, se fija una lanceta especial durante un máximo de 3 segundos y luego se gira libremente 180 grados en una dirección y 180 grados en la otra. La reacción se registra a los 20 minutos (en caso de reacción negativa, sin hiperemia; en caso de reacción dudosa, hiperemia de 1 a 2 mm).con una reacción positiva - 3-7 mm, con una reacción positiva - 8-12 mm, en caso de reacción hiperérgica - 13 mm o más).

En las Instrucciones sobre el procedimiento para el diagnóstico de alergias a medicamentos, además de la legitimidad del uso de pruebas cutáneas con medicamentos para este fin, existen muchos otros puntos controvertidos sobre su tecnología. Así, según las instrucciones, se puede realizar una prueba de provocación cutánea en caso de una reacción alérgica de tipo reagina, mientras que en caso de una reacción de tipo citotóxico e inmunocomplejo, se indican pruebas de laboratorio, y en caso de una reacción de hipersensibilidad retardada, pruebas de laboratorio y pruebas de aplicación. Sin embargo, como muestran las observaciones clínicas, antes de iniciar la terapia con antibióticos inyectables, es simplemente imposible predecir con antelación el tipo de reacción alérgica en un paciente con una anamnesis alergológica completa, si esta se desarrolla repentinamente.

No menos controvertida es la indicación sobre la posibilidad de realizar pruebas cutáneas simultáneamente con 3-4 medicamentos, ya que existen opiniones contrarias al respecto, según las cuales una prueba cutánea solo se puede realizar con un medicamento en el mismo día.

Es dudoso que sea posible implementar la instrucción que establece que las pruebas cutáneas con medicamentos deben realizarse bajo la supervisión de un alergólogo o médicos con formación alergológica especial, incluyendo medidas para brindar cuidados de reanimación a pacientes con anafilaxia. En Ucrania, existe un número limitado de estos especialistas, representados únicamente por médicos de consultorios alergológicos municipales y regionales, y hospitales; por lo tanto, según los documentos reglamentarios, las pruebas cutáneas con medicamentos en todas las instituciones médicas y preventivas serán realizadas, como antes, por personal médico sin formación. De hecho, el documento reglamentario sobre la organización del servicio alergológico en Ucrania carece de una base económica para su implementación, ya que, dada la situación económica del país, actualmente es tan poco realista formar especialistas competentes en alergología para todas las instituciones médicas como proporcionarles instrumentos y kits de medicamentos estandarizados para el diagnóstico de cribado.

Teniendo en cuenta todas las deficiencias y contraindicaciones de las pruebas cutáneas, así como el aumento anual de reacciones alérgicas y pseudoalérgicas a los fármacos, la conveniencia de su uso con antibióticos antes del inicio de la terapia antibiótica inyectable es cuestionable, tanto en pacientes con dermatosis comunes con pioderma complicada, como en pacientes con infecciones de transmisión sexual, en el período agudo o subagudo de su enfermedad. Mientras tanto, a pesar de todas las contraindicaciones y peligros de las pruebas cutáneas, así como su bajo contenido informativo, los documentos legislativos relativos al servicio dermatovenereológico siguen insistiendo en la conveniencia de su uso antes del inicio de la terapia antibiótica, como lo demuestra el proyecto de nueva orden publicado por el Ministerio de Salud y la Academia Nacional de Ciencias Médicas de Ucrania sobre la mejora del diagnóstico de enfermedades medicamentosas, en el que el énfasis sigue estando en las pruebas cutáneas.

En nuestra opinión, dado que las pruebas cutáneas con fármacos presentan numerosas contraindicaciones y limitaciones, además de ser peligrosas para la vida de los pacientes y con frecuencia conllevan la posibilidad de obtener resultados falsos positivos y falsos negativos, resulta más conveniente utilizar pruebas inmunológicas específicas para el diagnóstico etiológico. Su enfoque, al igual que el de las pruebas cutáneas, no es menos controvertido debido a sus deficiencias: duración de la implementación; falta de alérgenos estandarizados para el diagnóstico de fármacos; dificultades para adquirir el material necesario (vivario, laboratorio de radioinmunoensayo, microscopio de fluorescencia, analizador de inmunoensayo enzimático, sistemas de prueba, etc.). Además, debe tenerse en cuenta que aún no existen alérgenos estandarizados para el diagnóstico de fármacos, por lo que es necesario trabajar con alérgenos caracterizados por diversos parámetros fisicoquímicos, para los cuales no siempre es posible seleccionar las concentraciones óptimas, así como sus disolventes. Por ello, en los últimos años se han desarrollado métodos biofísicos para el diagnóstico rápido de enfermedades inducidas por fármacos, que permiten realizar el diagnóstico etiológico en 20-30 minutos, mientras que casi todas las pruebas inmunológicas específicas requieren mucho tiempo para su realización.

De los métodos biofísicos de diagnóstico etiológico exprés de enfermedades inducidas por medicamentos, desarrollados en la Institución Estatal “Instituto de Dermatología y Venereología de la Academia Nacional de Ciencias Médicas de Ucrania”, cabe destacar, según la evaluación, lo siguiente:

• intensidad máxima de luminiscencia ultradébil del suero sanguíneo preincubado con un alérgeno farmacológico sospechoso e inducido por peróxido de hidrógeno;
• la tasa de aparición de hemólisis de eritrocitos en presencia de alérgenos medicamentosos sospechosos;
• velocidad de sedimentación globular en presencia de alérgenos medicamentosos sospechosos;
• el nivel de absorción de ultrasonidos en eritrocitos preincubados con un alérgeno farmacológico sospechoso.

Además, el instituto ha desarrollado dispositivos de diagnóstico para el diagnóstico etiológico exprés mediante la evaluación de: la velocidad de sedimentación globular (en colaboración con la Universidad Técnica Nacional de Radioelectrónica); el nivel de absorción de ultrasonidos por eritrocitos preincubados con un alérgeno farmacológico sospechoso (en colaboración con la planta de fabricación de instrumentos TG Shevchenko de Járkov).

Los sistemas de información automatizados (SIA), desarrollados conjuntamente con la Universidad Politécnica Nacional de Járkov y el Instituto de Radioelectrónica de Járkov, son de gran ayuda para el diagnóstico precoz de enfermedades inducidas por fármacos. Permiten: identificar grupos de riesgo; cuantificar el grado de riesgo de alergodermatosis en cada individuo examinado; evaluar el estado psicoemocional de trabajadores y empleados de empresas; realizar la selección profesional automatizada de solicitantes de empleo; mantener registros de enfermedades alérgicas laborales y ocupacionales; analizar la eficacia de las medidas preventivas; y recomendar la elección de un complejo preventivo individual en función del estado de homeostasis inmunitaria y las capacidades adaptativas y compensatorias del organismo.

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Tratamiento de enfermedades inducidas por fármacos

El tratamiento de la bronquitis inducida por fármacos es difícil debido a la frecuente polisensibilización, incluso a corticosteroides y antihistamínicos. Se basa en datos sobre los mecanismos patogénicos y en la condición individual. El tratamiento de la bronquitis inducida por fármacos se lleva a cabo en dos etapas. En la primera etapa del tratamiento, se toman medidas para que el paciente supere la fase aguda, siendo el método más eficaz la eliminación del fármaco al que el paciente está sensibilizado del organismo y del entorno, así como la exclusión de su uso posterior, lo cual no siempre es factible. Los principales fármacos para las manifestaciones agudas de la bronquitis inducida por fármacos en las condiciones modernas siguen siendo los corticosteroides. Los antihistamínicos y las medidas destinadas a normalizar el equilibrio hidroelectrolítico-proteico ocupan un lugar importante en el tratamiento mediante la administración de soluciones desintoxicantes (solución isotónica, reopoliglucina, hemodez) y diuréticos (lasix, furosemida, etc.). Mientras tanto, la falta de medicamentos hiposensibilizadores inyectables modernos crea dificultades a la hora de proporcionar una terapia intensiva a los pacientes con shock anafiláctico.

La terapia externa ocupa un lugar importante en el tratamiento de las enfermedades medicamentosas con manifestaciones clínicas agudas. Además de las lociones, se utilizan ampliamente ungüentos y cremas con corticosteroides, cuya eficacia depende no solo del corticosteroide activo, sino también de su base. Las cremas Advantan, Elokom y Celestoderm B merecen especial atención, y en caso de infección, Celestoderm con garamicina y Diprogent.

La segunda etapa del tratamiento comienza en la fase de remisión, durante la cual se implementan diversas medidas para modificar la reactividad del paciente y prevenir futuras recaídas. En caso de polisensibilización a medicamentos, que a menudo se combina con alergias alimentarias, bacterianas, al polen, al sol y al frío, se indica una terapia no específica con agentes desensibilizantes tradicionales (corticosteroides y antihistamínicos, calcio, sodio, etc.). Entre los antihistamínicos, se da preferencia a los fármacos de segunda generación (Claritin, Semprex, Histalong) o de tercera generación (Telfast, Histafen, Xyzal), que presentan una alta afinidad y fuerza de unión a los receptores HI. Esto, junto con la ausencia de efecto sedante, permite el uso de fármacos una vez al día durante un tiempo prolongado sin necesidad de sustituirlos por otro antihistamínico alternativo. Para los pacientes con antecedentes de enfermedad recurrente inducida por fármacos, el fármaco de elección actualmente son los antihistamínicos de tercera generación Telfast, Gistafen, Xyzal, que están libres de los efectos secundarios de los fármacos de segunda generación: efectos sobre el sistema nervioso central y cardiovascular.

La enterosorción (carbón activado, sorbogel, polyphepan, enterodesis, etc.) se utiliza con éxito.

Basándose en los datos sobre la regulación neurohumoral de los procesos de inmunogénesis, se utilizan fármacos con acción bloqueadora adrenérgica: bloqueadores adrenérgicos domésticos, pirroxano y butiroxano, que actúan selectivamente sobre las neuronas adrenérgicas concentradas en el hipotálamo.

Teniendo en cuenta el papel del sistema nervioso autónomo en los mecanismos de desarrollo de enfermedades inducidas por fármacos, resulta eficaz prescribir kvateron (dosis diaria de 0,04-0,06 g), que tiene un efecto normalizador sobre la disfunción del sistema nervioso autónomo debido al bloqueo de los receptores colinérgicos H de los ganglios autónomos. Los fármacos antioxidantes (vitaminas A, E, C, etc.), la acupuntura y su variante, la terapia de qigong, son eficaces. Se ha demostrado un uso más amplio de otros métodos de tratamiento no farmacológicos y fisioterapéuticos, como el electrosueño, la terapia de microondas en las glándulas suprarrenales, la magnetoterapia, la terapia de ultrasonidos, la terapia UHF, la electroforesis farmacológica, la psicoterapia, la hipnosis, la climatoterapia, la hipotermia, etc.

Entre los nuevos métodos de tratamiento de enfermedades inducidas por fármacos desarrollados en el instituto, cabe destacar los siguientes:

• un método complejo-secuencial, consistente en el efecto secuencial de un complejo de medicamentos en varios niveles de integración del cuerpo, comenzando por las partes superiores del sistema nervioso central y terminando por los órganos de inmunogénesis;
• un método de tratamiento de pacientes con dermatosis alérgicas con una anamnesis alergológica complicada, que incluye la administración de ultrasonido al área de proyección de las glándulas suprarrenales, que se distingue por el hecho de que un campo magnético alterno con una intensidad de 1-2 W/cm2 se administra adicionalmente diariamente a la glándula del timo durante 10 minutos, en modo constante, mientras que el ultrasonido se administra cada dos días, utilizando un emisor con un diámetro de 4 cm, una técnica lábil, un modo de pulso, una intensidad de 0,4 W/cm2, la duración del procedimiento es de 5 minutos en cada lado hasta que se produce la remisión clínica;
• un método para tratar a pacientes con alergias a medicamentos, incluida la prescripción de un complejo de agentes farmacológicos e influencias fisioterapéuticas, que se distingue por el hecho de que en caso de alergia verdadera, el conflicto inmunológico se normaliza prescribiendo magnetoterapia mediante el método transcerebral y ultrasonido en el área de proyección del timo, que se alternan cada dos días con terapia de microondas en el área de los ganglios simpáticos cervicales y ultrasonido en el área de la proyección del bazo, y en caso de pseudoalergia, las relaciones cortico-hipotalámico-hipofisarias y la función hepática se corrigen prescribiendo magnetoterapia en la zona del collar y ultrasonido en el área de la proyección del hígado, el nivel de histamina - con antihistamínicos, el nivel de ácidos grasos insaturados - con antagonistas del calcio, y la actividad del complemento - con inhibidores de la proteólisis, repitiendo los regímenes de tratamiento hasta que se produzca la remisión clínica;
• un método para tratar a pacientes con dermatosis alérgicas con una anamnesis alergológica complicada, que incluye la administración de ultrasonidos en el área de proyección de las glándulas suprarrenales, que se distingue por el hecho de que además se realiza una irradiación láser supracubital durante 15 minutos a una potencia láser de 5 a 15 W, alternando estos procedimientos cada dos días, y también se administra un campo magnético alterno con una intensidad de 1-2 W a la glándula del timo diariamente durante 10 minutos en modo constante hasta que se produce la remisión clínica;
• un método de tratamiento de dermatosis con una anamnesis alergológica complicada, incluidos agentes farmacológicos, que se distingue por el hecho de que la electrosonoforesis con pirroxano (con hipertensión concomitante) o butiroxano (con hipotensión concomitante y presión arterial normal) se prescribe adicionalmente cada dos días, y en días desocupados - terapia de microondas en la proyección de las glándulas suprarrenales;
• un método de tratamiento de dermatosis con una anamnesis alergológica complicada, que incluye agentes farmacológicos, que se distingue por el hecho de que además se prescribe electroterapia de alta frecuencia en la proyección de las glándulas suprarrenales, que se alterna con electrosueño, mientras que en los días de electrosueño se prescribe adicionalmente fonoforesis ultrasónica de acetato de tocoferol en la proyección del hígado;
• un método de tratamiento de dermatosis con una anamnesis alérgica cargada, incluidos agentes farmacológicos, que se distingue por el hecho de que además se prescribe hipotermia local, alternando con efectos de baja temperatura en 3-4 BAP de acción general y refleja segmentaria, mientras que la temperatura de exposición durante el curso de la terapia se reduce de + 20 a - 5 grados Celsius, y el período de exposición aumenta de 1 a 10 minutos.

En cuanto al uso de nuevas tecnologías en el tratamiento de la enfermedad de polisensibilización inducida por fármacos en la etapa de remisión, el aplicador de corrección por resonancia de cargas de intercambio de información "AIRES" puede considerarse como el medio de elección, si el cuerpo se considera un órgano que percibe y transmite un flujo continuo de información, y la enfermedad inducida por fármacos es el resultado de una falla de información.

Considerando la enfermedad inducida por fármacos como una ruptura de los mecanismos de protección y adaptación y una violación de la adaptación (mala adaptación), que se acompaña de cambios estructurales y funcionales a todos los niveles, y sobre todo de trastornos de los sistemas neuroendocrino e inmunológico, que son la base patogénica para el desarrollo de la enfermedad, en los últimos años ha habido un creciente interés en el problema de la inmunoterapia, es decir, prescribir a los pacientes un complejo de medicamentos que afecten activamente la reactividad inmune del cuerpo en función de los trastornos identificados en uno u otro eslabón del sistema inmunológico.

Si consideramos la enfermedad inducida por medicamentos como un proceso crónico recurrente y el estrés asociado causado por una violación de la adaptación, entonces conlleva la aparición de cambios físicos y psicológicos con el desarrollo de signos característicos del síndrome de fatiga crónica con síntomas asténicos, reduciendo la calidad de vida de los pacientes y requiriendo medidas de rehabilitación, durante las cuales es aconsejable dar preferencia a métodos no farmacológicos o su combinación con agentes hiposensibilizadores.

Resumiendo todo lo anterior, cabe destacar que, a pesar de los avances en la lucha contra las drogas, aún existen numerosos problemas sin resolver. Por lo tanto, la aplicación de la Clasificación Médica Estadística Internacional de Enfermedades, Décima Revisión (CIE-10) sigue abierta. No existen estadísticas oficiales sobre la prevalencia de las drogas, lo que impide analizar su dinámica por región y dificulta la implementación de medidas preventivas, antirrecaídas y de rehabilitación entre pacientes y grupos de riesgo. Las dificultades en el diagnóstico diferencial entre las drogas y las dermatosis (urticaria, vasculitis, eccema, etc.), algunas enfermedades infecciosas (escarlatina, sarampión, rubéola, sarna, sífilis recurrente, etc.), y las reacciones psicógenas y pseudoalérgicas a medicamentos dificultan el diagnóstico correcto, por lo que los pacientes con drogas suelen registrarse bajo otros diagnósticos. La situación se agrava por el hecho de que, incluso si, con base en la anamnesis alergológica y los datos clínicos, existe la sospecha de que el paciente está desarrollando una enfermedad inducida por medicamentos, la mayoría de los médicos no pueden confirmar su diagnóstico clínico con los resultados de pruebas inmunológicas específicas debido a que muchas instituciones médicas simplemente no se dedican a diagnósticos etiológicos.

Entre los temas controvertidos, cabe destacar la falta de una visión unificada sobre la terminología y la clasificación de las enfermedades inducidas por fármacos, así como la conveniencia o no de realizar pruebas cutáneas con fármacos antes de la cirugía y el inicio de la terapia antibiótica. No menos controvertido es el consenso entre dermatólogos y alergólogos sobre el manejo de pacientes con enfermedades inducidas por fármacos y otras dermatosis alérgicas. Es sabido que la responsabilidad funcional de los alergólogos es identificar el factor etiológico de las alergias y tratarlas principalmente con alérgenos específicos. Sin embargo, las observaciones a largo plazo muestran que, en la actualidad, el tratamiento específico de las enfermedades inducidas por fármacos y las dermatosis alérgicas prácticamente no se utiliza. El diagnóstico específico para identificar el fármaco responsable del desarrollo de una afección alérgica es importante, pero sigue siendo auxiliar. El cuadro clínico es fundamental en el diagnóstico de las enfermedades inducidas por fármacos, junto con los datos de la anamnesis alergológica. Por lo tanto, para pacientes con enfermedades inducidas por fármacos con manifestaciones predominantemente cutáneas, que se registran con mayor frecuencia, el dermatólogo es el especialista principal, ya que solo él puede realizar el diagnóstico diferencial de manifestaciones clínicas que se asemejan a cualquier dermatosis verdadera. Un alergólogo, incluso cualificado, sin conocimientos de dermatología, puede interpretar incorrectamente las manifestaciones clínicas y confundir una enfermedad cutánea o infecciosa con una enfermedad inducida por fármacos.

Prof. EN Soloshenko. Enfermedades inducidas por fármacos y el problema de los efectos secundarios de los medicamentos: estado actual // Revista Médica Internacional - N.º 3 - 2012