Esclerodermia y daño renal - Causas

Las causas de la esclerodermia no se han estudiado lo suficiente. Actualmente, se concede gran importancia a los factores ambientales en el desarrollo de la enfermedad. Las influencias exógenas y endógenas desfavorables (infecciones, enfriamiento, fármacos, agentes químicos industriales y domésticos, vibraciones, estrés, trastornos endocrinos) aparentemente influyen en el desarrollo de la enfermedad en personas con predisposición genética. Esto último se confirmó mediante la detección de ciertos antígenos de histocompatibilidad: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A y otros, en pacientes con esclerodermia.

La patogénesis de la esclerodermia incluye tres vínculos principales: deterioro inmunitario, microcirculación y fibrosis. La acumulación excesiva de matriz extracelular rica en colágeno en la piel y los órganos internos en la esclerodermia sistémica es la etapa final de un complejo proceso patogénico que combina mecanismos inmunitarios, vasculares y de fibrosis. La interacción de estos mecanismos está asegurada por citocinas, factores de crecimiento y otros mediadores producidos por linfocitos, monocitos, plaquetas, células endoteliales y fibroblastos. En los últimos años, se ha establecido el papel de los trastornos inmunitarios en el desarrollo del daño vascular y la fibrosis en la esclerodermia sistémica.

• Disfunción inmunitaria. En pacientes con diferentes formas clínicas de esclerodermia sistémica, se detectan con alta frecuencia diversos autoanticuerpos, incluyendo los específicos: angiogénesis, antitopoisomerasa (anteriormente conocido como aHm-Scl-70), anti-ARN polimerasa, así como ANCA, antiendotelial, etc. Las correlaciones descubiertas entre los autoanticuerpos específicos de la esclerodermia sistémica, las manifestaciones clínicas y los marcadores genéticos de la enfermedad sugieren que la presencia de ciertos antígenos HLA se asocia con la síntesis de diversos anticuerpos y la formación de diferentes subtipos de la enfermedad. Por lo tanto, se encontró que los autoanticuerpos anti-ARN polimerasa en la forma cutánea difusa de la esclerodermia sistémica pueden asociarse con una alta frecuencia de daño renal y un pronóstico desfavorable, y los ANCA se detectan con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal crónica.
• Trastornos de la microcirculación. Estos trastornos desempeñan un papel importante en la patogénesis de la esclerodermia sistémica. Se basan en el daño al endotelio de las arterias pequeñas, lo que provoca vasoespasmo, activación plaquetaria, desarrollo de coagulación sanguínea intravascular y proliferación de células miointimales. El resultado final de estos procesos es la vasoconstricción y la isquemia tisular. La activación de las células endoteliales puede deberse tanto a un daño inmunitario (citocinas, anticuerpos) como a la influencia de factores no inmunitarios (proteasas circulantes, lipoproteínas oxidadas, etc.).
• Fibroformación alterada. Las anomalías vasculares preceden a la fibrosis. En respuesta a una lesión, las células endoteliales liberan mediadores que pueden activar los fibroblastos perivasculares. Los fibroblastos de pacientes con esclerosis sistémica sintetizan cantidades excesivas de fibronectina, proteoglicanos y, especialmente, colágenos tipo I y III, lo que provoca fibrosis. Las plaquetas activadas en los sitios de lesión endotelial liberan factores de crecimiento que potencian la fibrosis. Por lo tanto, la fibroformación excesiva en la esclerosis sistémica no es un trastorno primario, sino el resultado de los efectos combinados de las citocinas y otros mediadores sobre las células endoteliales y miointimales arteriales y los fibroblastos. La fibrosis se ve potenciada por la isquemia tisular resultante de la lesión endotelial, la coagulación intravascular y el vasoespasmo. Los cambios estructurales en el lecho microcirculatorio en la esclerodermia sistémica subyacen a las manifestaciones orgánicas: lesiones en la piel, el corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal y los riñones, que determinan en la mayoría de los casos el pronóstico de la enfermedad.

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Patomorfología de la esclerodermia sistémica

La base de la patología renal en la esclerodermia sistémica es el daño a las arterias renales de mediano y pequeño calibre. Los cambios morfológicos varían según la gravedad de la lesión vascular.

En la nefropatía esclerodérmica aguda, se observan macroscópicamente riñones de tamaño normal y una superficie lisa. En el desarrollo de insuficiencia renal aguda en un contexto de daño crónico, la superficie renal puede ser granular, con manchas hemorrágicas y múltiples infartos. Microscópicamente, se detectan dos tipos de daño vascular agudo:

• edema, hinchazón mucoide y proliferación de células íntimas, principalmente de las arterias interlobulillares y, en menor medida, de las arterias arqueadas;
• necrosis fibrinoide de las arteriolas, incluidas las aferentes y eferentes, así como de los capilares glomerulares, indistinguible de los cambios que ocurren en la hipertensión arterial maligna.

Como resultado de ambos tipos de daño, la luz del vaso afectado se estrecha significativamente, lo que también se ve facilitado por la agregación y fragmentación de eritrocitos, lo que refleja los procesos de microangiopatía trombótica. Un estrechamiento agudo de los vasos provoca isquemia del tejido perfundido. Los cambios vasculares crónicos se manifiestan por fibroelastosis de la íntima arterial, engrosamiento fibroso de la adventicia y arteriolosclerosis.

En el desarrollo de la nefropatía esclerodérmica aguda grave, se producen cambios no solo en los vasos, sino también en los glomérulos. Se observan trombos de fibrina en el hilio glomerular o en la luz capilar, de naturaleza focal o difusa, mesangiolisis e hiperplasia de las células de la glándula tiroides juvenil (JGA).

Los cambios crónicos en los glomérulos están representados por la glomeruloesclerosis, similar a la que se observa en enfermedades que cursan con coagulación intravascular de la sangre e isquemia de los glomérulos: síndrome hemolítico urémico e hipertensión arterial maligna.

Además de los cambios vasculares y glomerulares en la esclerodermia sistémica, también se observan cambios tubulointersticiales. En casos graves de nefropatía esclerodérmica aguda, se presentan infartos corticales con necrosis del parénquima, y en casos más leves, infartos de pequeños grupos de túbulos. El daño tubulointersticial crónico se caracteriza por atrofia tubular, fibrosis e infiltración linfocítica del intersticio.

Variantes clínicas y patogenia del daño renal en la esclerodermia sistémica

La nefropatía esclerodérmica es una patología vascular renal causada por daño oclusivo a los vasos intrarrenales, que provoca isquemia orgánica y se manifiesta por hipertensión arterial y disfunción renal de diversa gravedad. Existen dos formas de daño renal en la esclerodermia sistémica: agudo y crónico.

• La nefropatía esclerodérmica aguda (sin. - riñón esclerodérmico verdadero, crisis renal esclerodérmica) es una insuficiencia renal aguda que se desarrolla en pacientes con esclerodermia sistémica en ausencia de otras causas de nefropatía y se presenta en la mayoría de los casos con hipertensión arterial grave, a veces maligna.
• La nefropatía esclerodérmica crónica es una patología de baja sintomatología, basada en una disminución del flujo sanguíneo renal con la consiguiente disminución del aclaramiento de creatinina (SCF). En las primeras etapas de la enfermedad, esto se determina mediante el aclaramiento de creatinina endógena (prueba de Reberg) o métodos isotópicos. Por lo general, una disminución del SCF se acompaña de proteinuria mínima o moderada, hipertensión arterial y, a menudo, se observan signos iniciales de insuficiencia renal crónica.

En la patogénesis de ambas formas de nefropatía esclerodérmica, los trastornos vasculares, tanto estructurales como funcionales, desempeñan un papel fundamental. Cambios patomorfológicos agudos (hinchazón mucoide de la íntima arterial, necrosis fibrinoide de las arteriolas, trombosis glomerular intracapilar, infartos renales), de naturaleza difusa pronunciada, se observan constantemente en pacientes con riñón esclerodérmico verdadero, incluso en ausencia de hipertensión arterial grave. En algunos casos, se pueden detectar cambios agudos focales en pacientes con insuficiencia renal moderada, hipertensión arterial o proteinuria. Los cambios crónicos, como esclerosis de la íntima arterial, arterioesclerosis, glomeruloesclerosis, atrofia tubular y fibrosis intersticial, son característicos de los pacientes con nefropatía esclerodérmica de progresión lenta, que se manifiesta clínicamente por insuficiencia renal estable y proteinuria moderada, con o sin hipertensión arterial. Cambios similares se pueden observar en pacientes con nefropatía esclerodérmica aguda, tras la cual la función renal no se ha recuperado por completo.

Además de los cambios estructurales que provocan el estrechamiento de la luz vascular, el espasmo de las arterias renales pequeñas también contribuye al desarrollo de isquemia renal, aumentando las alteraciones del flujo sanguíneo intrarrenal. En pacientes con nefropatía esclerodérmica, la vasoconstricción funcional de los vasos intraorgánicos se considera un equivalente renal local del síndrome de Raynaud generalizado. El mecanismo de este fenómeno no se comprende completamente, pero el desarrollo del síndrome de Raynaud renal por exposición al frío, comprobado en diversos estudios, indica un papel importante del sistema nervioso simpático.

La activación del SRAA es fundamental en la génesis de la patología renal en la esclerodermia sistémica. Se observa un aumento de los niveles plasmáticos de renina en pacientes con riñón esclerodérmico verdadero ya al inicio del proceso, así como en la hipertensión arterial moderada en el caso de la nefropatía esclerodérmica crónica. Este hecho, combinado con el claro efecto positivo de los inhibidores de la ECA en la esclerodermia sistémica, confirma la hipótesis de la participación del SRAA en la alteración del flujo sanguíneo renal. El mecanismo de este efecto puede representarse de la siguiente manera: la vasoconstricción funcional de los vasos renales se superpone a sus cambios estructurales, lo que conduce a una perfusión renal deficiente. La isquemia resultante de la arteria renal juvenil (AJG) se acompaña de un aumento de la secreción de renina y la formación de un exceso de angiotensina II, lo que, a su vez, causa vasoconstricción renal general y local, agravando los trastornos existentes. Así, la activación del RAAS en la nefropatía esclerodérmica es un fenómeno secundario, que, sin embargo, contribuye de manera importante a la formación de un círculo vicioso de vasoconstricción y daño vascular subyacente a la patología renal.

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