Hepatitis C crónica: tratamiento

El tratamiento de la hepatitis C crónica requiere un tratamiento complejo y a largo plazo. Sin embargo, lamentablemente, no puede considerarse satisfactorio. La normalización de la actividad de las transaminasas séricas durante el tratamiento se observa en el 50 % de los pacientes; sin embargo, el 50 % de ellos experimenta exacerbaciones posteriormente, por lo que solo se logra un efecto estable en el 25 % de los pacientes. Si se utiliza el nivel de ARN-VHC en suero para la monitorización, la eficacia del tratamiento de la hepatitis C crónica será menor.

Los resultados pueden evaluarse determinando la actividad de la ALT en dinámica. Lamentablemente, este indicador no refleja con precisión el efecto del tratamiento de la hepatitis C crónica. La determinación del ARN-VHC en dinámica es fundamental. La biopsia hepática previa al tratamiento permite confirmar el diagnóstico. El tratamiento de la hepatitis C crónica no debe iniciarse en pacientes en quienes la biopsia hepática revele un daño mínimo y no se detecte ARN-VHC en la PCR. En pacientes con cirrosis hepática, la probabilidad de mejoría con el tratamiento es extremadamente baja.

La selección de pacientes para el tratamiento de la hepatitis C crónica es muy compleja y requiere la consideración de numerosos factores. Entre los factores favorables relacionados con el paciente se incluyen el sexo femenino, la ausencia de obesidad y una actividad sérica normal de GGT, la corta duración de la infección y la ausencia de signos histológicos de cirrosis. Entre los factores favorables relacionados con el virus se incluyen la baja viremia, el genotipo II o III y la homogeneidad de la población viral.

Los resultados insatisfactorios asociados con el genotipo 1b se atribuyen a mutaciones en el gen N55A.

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Tratamiento farmacológico de la hepatitis C crónica

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Interferón-a

El régimen de tratamiento aceptado para la hepatitis C crónica con interferón-a implica inyecciones de 3 millones de UI 3 veces por semana durante 6 meses. Todavía no está claro si los resultados pueden mejorarse modificando el régimen de tratamiento, por ejemplo, aumentando la dosis o la duración del mismo. En un estudio controlado, pacientes con hepatitis crónica no A ni B recibieron un tratamiento inicial con interferón a 3 millones de UI 3 veces por semana durante 6 meses. Se dividieron en 3 grupos: en el primer grupo, la terapia se continuó durante otros 6 meses, en el segundo se utilizó el fármaco a una dosis menor durante 12 meses y en el tercero se prescribió placebo. La observación se llevó a cabo durante 19-42 meses. Una proporción significativa de los pacientes que recibieron 3 millones de UI 3 veces por semana durante 12 meses mostró una normalización de la actividad de la ALT, el suero se volvió negativo para el ARN del VHC y el cuadro histológico mejoró.

Factores asociados al efecto beneficioso del tratamiento antiviral para la hepatitis C crónica

Factores relacionados con el paciente

• Edad menor de 45 años
• género femenino
• Sin obesidad durante 5 años
• La infección lleva menos de
• Sin coinfección por VHB
• Ausencia de inmunosupresión
• Ausencia de alcoholismo
• Aumento moderado de la actividad de ALT
• Actividad normal de GGT
• Biopsia hepática: baja actividad del proceso
• Ausencia de cirrosis

Factores asociados al virus

• Niveles bajos de ARN del VHC en suero
• Genotipo II o III
• Homogeneidad de la población del virus
• Hierro bajo en el hígado

Tres regímenes para el tratamiento de la hepatitis C crónica con IFN-a (dosis inicial de 3 millones de UI 3 veces por semana durante 6 meses)

Tácticas de tratamiento	Normalización de ALT, %	Mejora en el examen histológico, %	Desaparición del ARN del VHC, %
Tratamiento adicional durante 6 meses con la dosis inicial.	22.3	69	65
1 millón de UI 3 veces por semana durante 12 meses	9.9	47	27
Terminación del tratamiento	9.1	38	31

En otro estudio, la prolongación del tratamiento de 28 a 52 semanas aumentó la proporción de pacientes con mejoría persistente del 33,3 al 53,5 %. Sin embargo, el 38 % de los pacientes presentó resistencia al tratamiento prolongado con interferón para la hepatitis C crónica. La prolongación del tratamiento a 60 semanas también aumentó la proporción de pacientes con efectos persistentes. El tratamiento a largo plazo de la hepatitis C crónica está indicado para pacientes con niveles altos de viremia en el período previo al tratamiento.

Los resultados de un estudio aleatorizado realizado en Italia mostraron que se observa un efecto estable con mayor frecuencia en pacientes tratados con IFN, administrado en dosis de 6 millones de unidades tres veces por semana durante seis meses, con ajuste posterior de la dosis según la actividad de la ALT y la continuación del tratamiento hasta por doce meses. Casi la mitad de los pacientes mostraron una normalización estable de la actividad de la ALT, la desaparición del ARN del VHC en suero y una mejoría del cuadro histológico hepático. Sin embargo, los pacientes se caracterizaron por una edad relativamente joven, una corta duración de la infección por el VHC y una baja incidencia de cirrosis. Los buenos resultados obtenidos no reflejan la situación general.

La dosis más efectiva de interferón y la duración del tratamiento no se han establecido definitivamente. Un metaanálisis de 20 estudios aleatorizados mostró que la mejor relación efectividad/riesgo se obtuvo con una dosis de 3 millones de UI 3 veces por semana y una duración del tratamiento de al menos 12 meses; el efecto del tratamiento se mantuvo estable durante un año. Si no se observa mejoría en 2 meses, no se debe continuar el tratamiento. Se obtienen resultados ligeramente mejores con dosis crecientes.

En niños que reciben 5 millones de U/ ^m2 durante 12 meses, se puede lograr una normalización persistente de la actividad de ALT y la desaparición del ARN-VHC en el 43% de los casos.

Con la mejora de la función hepática en la hepatitis C crónica y la cirrosis, disminuye la incidencia del carcinoma hepatocelular.

La presencia de anticuerpos antitiroideos antes del inicio del tratamiento con interferón es un factor de riesgo para el desarrollo posterior de disfunción tiroidea. En ausencia de anticuerpos antitiroideos, el riesgo de desarrollar disfunción tiroidea es significativamente menor.

En pacientes con hepatitis C crónica con anticuerpos anti-LKM positivos, el riesgo de desarrollar reacciones adversas hepáticas aumenta durante el tratamiento con interferón. Sin embargo, este riesgo es mínimo en comparación con el efecto esperado. No obstante, es necesario un control cuidadoso de la función hepática en estos pacientes.

El tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes que han presentado una exacerbación o no han tenido ningún efecto tras un ciclo de tratamiento con interferón parece ser difícil. En algunos pacientes, se puede lograr una mejoría aumentando la dosis de interferón a 6 millones de unidades tres veces por semana. En otros, se debe considerar la terapia combinada con interferón y ribavirina. En muchos casos, el apoyo psicológico y el seguimiento regular son suficientes.

Combinación de interferón con ribavirina

La ribavirina es un análogo de la guanosina con un amplio espectro de actividad contra virus que contienen ARN y ADN, incluyendo la familia de los flavivirus. En pacientes con infección crónica por el VHC, reduce temporalmente la actividad de la ALT, pero tiene poco efecto sobre los niveles de ARN del VHC, que pueden aumentar.

Modificar la pauta de tratamiento con IFN posterior a los 2 meses de iniciado (3 millones UI 3 veces por semana) en función de la actividad de ALT.

Actividad ALT	Tácticas de tratamiento
Normal	Continuó con una dosis de 3 millones de UI.
Reducción parcial	Aumento a 6 millones de unidades
No está disminuyendo	Terminación del tratamiento

La ventaja de la ribavirina es que se administra por vía oral; los efectos secundarios son mínimos e incluyen molestias abdominales leves, hemólisis (deben monitorizarse los niveles séricos de hemoglobina y bilirrubina durante el tratamiento de la hepatitis C crónica) e hiperuricemia. La hemólisis puede provocar un aumento de los depósitos de hierro en el hígado.

Los estudios sugieren que el uso de ribavirina en combinación con interferón potencia el efecto antiviral, especialmente en pacientes que no lograron un efecto estable con interferón solo. La ribavirina se prescribe en dosis de 1000-1200 mg/día en 2 dosis. La dosis de interferón es de 3 millones de UI 3 veces por semana. Ambos fármacos se prescriben durante 24 semanas. El tratamiento de la hepatitis C crónica se acompaña de una disminución de la actividad de la ALT, la desaparición persistente del ARN-VHC en el 40% de los pacientes y una disminución de la actividad del proceso inflamatorio y necrótico según los datos de la biopsia hepática. La combinación de estos fármacos también demostró ser eficaz en las recaídas tras un ciclo de tratamiento con interferón en pacientes sin cirrosis. La comparación de los resultados del tratamiento con interferón solo, ribavirina sola y su combinación muestra que la ribavirina produce un efecto transitorio, mientras que cuando se prescribe una combinación de fármacos, se puede lograr un efecto completo y duradero con mayor frecuencia que con interferón solo. En otro estudio, el tratamiento de 6 meses de la hepatitis C crónica con interferón y ribavirina normalizó la actividad de las transaminasas séricas en el 78 % de los pacientes, la cual persistió durante 5 meses después del tratamiento. Con el tratamiento solo con interferón, la actividad de las transaminasas se normalizó en el 33 %, mientras que con ribavirina en monoterapia no se normalizó.

Los estudios mencionados se realizaron en un número reducido de pacientes. Actualmente se están organizando estudios multicéntricos que incluirán a pacientes que reciben interferón por primera vez, pacientes en quienes el interferón no fue efectivo y pacientes que presentaron una exacerbación tras un ciclo de tratamiento con interferón. Queda por determinar si la costosa combinación de interferón y ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C crónica y si es superior a los fármacos disponibles actualmente.

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Ácido ursodesoxicólico

El ácido ursodesoxicólico puede mejorar la función hepática en pacientes con hepatitis crónica. Su efecto es especialmente favorable en el componente biliar: se observa una disminución de la actividad de las transaminasas séricas y la GGT, así como del grado de metaplasia ductal, daño de las vías biliares y cambios citoesqueléticos.

La adición de ácido ursodesoxicólico al tratamiento con interferón aumenta significativamente el periodo en que la actividad de la ALT se mantiene dentro de los límites normales. Sin embargo, no provoca la desaparición del ARN del VHC en la sangre ni mejora el cuadro histológico hepático.

Eliminación de hierro del hígado

En la hepatitis C crónica, cuyo tratamiento ha demostrado ser eficaz con interferón, la concentración de hierro en el hígado es menor que en pacientes que no han respondido a este tratamiento. Un mayor contenido de hierro puede afectar el estado de los procesos oxidativos y hacer vulnerable a las células. La sangría para eliminar el hierro, en combinación con la administración de interferón, puede aumentar la eficacia del tratamiento (como se puede determinar por la actividad de la ALT y el nivel de ARN del VHC en suero) y reducir la probabilidad de exacerbaciones.

Nuevos agentes antivirales

El desarrollo de nuevos agentes antivirales y vacunas se ha visto obstaculizado por la imposibilidad de obtener cultivos celulares adecuados para el VHC. Sin embargo, el conocimiento de la biología molecular del VHC ha permitido identificar funciones específicas asociadas a ciertas regiones del virus. Estas incluyen un supuesto sitio de entrada ribosomal en la región no codificante 5', sitios de actividad proteasa y helicasa en la región NS3, y una ARN polimerasa dependiente de ARN asociada a NS5. A medida que se disponga de técnicas para investigar estas funciones, será posible investigar la actividad inhibidora específica de nuevos compuestos.