Inmunidad específica: desarrollo y establecimiento

El sistema inmunitario, compuesto por órganos centrales y periféricos de inmunogénesis, realiza reacciones inmunológicas específicas. Los linfocitos T y B desarrollan inmunidad específica ante la exposición a un antígeno específico. El período intrauterino muestra una intensa dinámica de maduración del sistema linfoide.

El cambio secuencial de las distintas etapas de maduración de las células de los sistemas B y T puede controlarse mediante marcadores inmunológicos de las etapas correspondientes de maduración o diferenciación.

Marcadores de diferenciación de células implicadas en la respuesta inmune

Marcador de CD	Tipo de célula que porta el marcador	Función
CD1	Linfocito T	Participación en la presentación de antígenos
CD2	Linfocito T	Adhesión de los linfocitos T citotóxicos al endotelio, a las células epiteliales de la glándula del timo.
Zona de desarrollo sostenible	Linfocito T	Conducción de la señal de activación de las células T, un marcador de la mayoría de los linfocitos T maduros
CD4	Linfocito T	Correceptor del TCR, marcador de células T colaboradoras
CD8	Linfocito T	Maduración y selección de linfocitos restringidos por GCS en la glándula del timo, un marcador de linfocitos T citotóxicos
CD25	Células T, B, NK, timocitos, macrófagos	Inducción de la actividad y proliferación de linfocitos T y B, natural killers, timocitos y macrófagos, subunidad α del receptor para IL-2
CD28	Linfocito T	Molécula de señalización coestimuladora independiente del TCR
CDC0	Linfocito T	Conducción de una señal para desencadenar la apoptosis de los linfocitos T
CD5	Linfocitos T y B	Específico para enfermedades autoinmunes
CD9	Linfocito B	Presente en las células pre-B, responsables de la agregación y activación plaquetaria.
CD19, 20, 21	Linfocito B	Regulación de la activación y proliferación de los linfocitos B
CD22	Linfocito B	Responsable de la adhesión a eritrocitos, linfocitos T y B, monocitos y neutrófilos.
CD40	Linfocito B	Activación, proliferación y diferenciación de células B
CD16	Asesino natural	Activación de la citotoxicidad mediada por el complemento dependiente de antígeno y la producción de citocinas
CD56	Asesino natural	Activación de la citotoxicidad y producción de citocinas.
CD94	Asesino natural	Inhibición/activación de la citotoxicidad de las células asesinas naturales
CD11α CD18	Monocitos Granulocito	Adhesión de leucocitos al endotelio y de leucocito a leucocito
CD11β CD18	Monocitos Granulocito	Adhesión de monocitos y neutrófilos al endotelio, opsonización de partículas unidas al complemento
C11c CD18tov	Monocitos Granulocito	Adhesión de monocitos y granulocitos al endotelio, receptor fagocítico en la inflamación
CD45	Granulocito	Receptor de tirosina fosfatasa
CD64	Macrófagos	Activación de los macrófagos
CD34	Célula madre o progenitora comprometida formadora de colonias	Fijación de la L-selectina de los linfocitos al endotelio, fijación de las células madre al estroma de la médula ósea

Marcadores de diferenciación de linfocitos B

Célula pro/pre-B-1	Célula pre-B-97-N de gran tamaño	Célula pequeña pre-B-97-II	Célula B inmadura	Célula B madura
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Marcadores de diferenciación de linfocitos T

Células pro-T TH	Células pre-T	Células T TN inmaduras	Células DP	Maduro
CD25	CD25	CDZeu	Zona de desarrollo sostenible	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	Zona de desarrollo sostenible
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Nueva disposición

El desarrollo de todos los sistemas de inmunidad, tanto inespecífica como específica, principalmente celular, comienza aproximadamente entre las 2 y 3 semanas, cuando se forman las células madre multipotentes. La célula madre precursora común de todas las subpoblaciones de linfocitos, leucocitos neutrófilos y monocitos es un linfocito T CD34+.

Los precursores T experimentan un ciclo de maduración en el timo y allí se someten a procesos de selección negativos y positivos. Esto resulta en la eliminación de más del 90 % de las células linfoides potencialmente peligrosas para el organismo, con el riesgo de desarrollar reacciones autoinmunes. Las células restantes tras la selección migran y pueblan los ganglios linfáticos, el bazo y los folículos linfáticos.

En el tercer mes, ya se observa una reacción positiva de transformación blástica a la fitohemaglutinina, que coincide con la división del timo en corteza y médula. Entre la 9.ª y la 15.ª semana de vida, aparecen signos de funcionamiento de la inmunidad celular. La reacción de hipersensibilidad retardada se forma en etapas posteriores del desarrollo intrauterino y alcanza su máximo rendimiento después del nacimiento, al final del primer año de vida.

El órgano linfoide primario, el timo, se forma alrededor de las 6 semanas y alcanza su madurez histomorfológica alrededor de los 3 meses de gestación. A partir de las 6 semanas, comienzan a tipificarse los antígenos HLA en el feto. Esto significa que, ya desde este período, el feto adquiere una personalidad inmunológica con su propio perfil antigénico y numerosas características constitucionales en todas las reacciones del sistema inmunitario. Entre la 8.ª y la 9.ª semana, aparecen pequeños linfocitos en el timo. Se reconocen como descendientes de células linfoides que migraron primero del saco vitelino y posteriormente del hígado o la médula ósea. Posteriormente, se produce un aumento significativo del número de linfocitos en la sangre periférica del feto: de 1000 en 1 mm³ ^en la 12.ª semana a 10 000 en 1 mm³ ^entre la 20.ª y la 25.ª semana.

Bajo la influencia de estimuladores humorales y, en parte, del microambiente local, los linfocitos T pueden asumir las funciones de células citotóxicas, auxiliares, supresoras y de memoria. Al nacer, el número absoluto de linfocitos T en un niño es mayor que en un adulto, y este sistema es funcionalmente bastante eficaz, aunque muchas características de su función se encuentran en niveles inferiores a los de niños mayores y adultos. Presentan una capacidad reducida para producir interleucinas 4 y 5, interferón-γ, y el antígeno CD40β, necesario para organizar la interacción de los sistemas T y B en la respuesta inmunitaria, se expresa débilmente.

Las características de la respuesta inmunitaria están determinadas en gran medida por la capacidad de las células implicadas para producir sustancias de comunicación humoral y regular citocinas o interleucinas. Varias docenas de estas moléculas de información y regulación ya se han identificado y estudiado cuantitativamente en la investigación científica. En inmunología clínica, se concede gran importancia a la identificación de 10 a 15 sustancias biológicamente activas de este grupo.

La maduración morfológica y funcional temprana del timo coincide con el desarrollo avanzado del sistema de células T. Se han descrito reacciones de rechazo al trasplante a partir de las 12 semanas de gestación. Al nacer, el tejido linfoide del timo ya presenta dimensiones considerables.

Los primeros ganglios linfáticos periféricos se forman a partir del tercer mes de gestación, pero su población de elementos linfoides ocurre durante el cuarto mes siguiente. Los ganglios linfáticos y las formaciones del tracto gastrointestinal se forman solo después de la semana 21 de gestación.

La diferenciación de los linfocitos B también comienza en el hígado o la médula ósea, y existe una estrecha relación entre esta diferenciación y el gen de la tirosina quinasa de Bruton. En ausencia de este gen, la diferenciación es imposible y el niño padecerá agammaglobulinemia. Durante la diferenciación de los linfocitos B, se produce una recombinación por deleción con genes de inmunoglobulina. Esto permite que los linfocitos B presenten la estructura de la inmunoglobulina M en su superficie y, como resultado, migren y se repoblen en el bazo y los ganglios linfáticos. Durante un largo período de desarrollo intrauterino, los linfocitos B dominantes en el hígado y la sangre periférica siguen siendo prelinfocitos B, que contienen cadenas pesadas de globulina M en su citoplasma, pero no poseen receptores de superficie para inmunoglobulinas. El número de estas células disminuye significativamente al nacer. La transformación de los prelinfocitos B en células capaces de producir inmunoglobulinas se lleva a cabo bajo la influencia de factores tímicos. Para la maduración final de las células B con posibilidad de su transformación en células plasmáticas, es necesaria la participación del microambiente inmediato, es decir, elementos del estroma de los ganglios linfáticos, folículos linfáticos grupales del intestino y el bazo.

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Inmunidad específica e interleucinas

Interleucina	Fuente de educación	Funciones
IL-1	Macrófagos, células dendríticas, fibroblastos, células NK, células endoteliales	Aceleración de la presentación de antígenos, estimula la producción de IL-2 por células Th, maduración de linfocitos B, acción proinflamatoria y pirogénica.
IL-2	Linfocitos T activados (predominantemente Th1)	Factor de crecimiento de linfocitos T y B, activa la diferenciación de linfocitos Th y T citotóxicos, estimula las células NK y la síntesis de Ig por los linfocitos B.
IL-3	Células T y células madre	Factor de crecimiento de células plasmáticas, factor estimulante de multicolonias
IL-4	Células Th2, mastocitos	Diferenciación de células Th0 en Th2, diferenciación B, aceleración de la síntesis de IgE, crecimiento de células plasmáticas, suprime la formación de linfocitos citotóxicos y células NK, suprime la formación de interferón-γ
IL-5	Células Th2	Aceleración de la síntesis de inmunoglobulinas, especialmente IgA, aceleración de la producción de eosinófilos.
IL-6	Linfocitos T y B, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales	Aceleración de la síntesis de inmunoglobulinas, estimula la proliferación de linfocitos B, factor de crecimiento de hepatocitos, protección antiviral.
IL-7	Células del estroma, fibroblastos, células endoteliales, linfocitos T, células de la médula ósea	Aceleración del crecimiento de células pre-T y pre-B
IL-8	Células T, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos, hepatocitos	Activación de neutrófilos, quimioatrayente para linfocitos, neutrófilos, macrófagos y eosinófilos
IL-9	Células Th2	Sinergismo con IL-4 en el aumento de la síntesis de IgE, crecimiento de células plasmáticas, estimula la proliferación de linfocitos T y basófilos.
IL-10	Células Th0 y Th2, CD8+, macrófagos, células dendríticas	Factor que inhibe la síntesis de citocinas proinflamatorias, suprime las funciones de los macrófagos, acelera el crecimiento de linfocitos B y mastocitos.
IL-12	Macrófagos, neutrófilos, linfocitos B y células dendríticas	Estimulación de los asesinos naturales, maduración de la citotoxicidad linfocitaria, estimula el crecimiento y la diferenciación de TM- en células Th1, inhibe la síntesis de IgE, una citocina proinflamatoria.
IL-13	Células Th2 y mastocitos	Aceleración de la síntesis de IgE, aceleración del crecimiento de linfocitos B, inhibición de la activación de macrófagos.
IL-14	Linfocitos T y B	Reduce la producción de Ig, aumenta la proliferación de linfocitos B
IL-15	Monocitos y células epiteliales	Factor de crecimiento de los linfocitos T, activa la diferenciación de los linfocitos Th y T citotóxicos, estimula las células NK y la síntesis de Ig por los linfocitos B.
IL-16	Eosinófilos, CD8+, mastocitos	Activa la quimiotaxis de células Th, eosinófilos y monocitos.
IL-17	Células T de memoria y células NK	Mejora la producción de IL-6, IL-8, mejora la expresión de ICAM-1, estimula la actividad de los fibroblastos.
IL-18	Macrófagos	Aceleración de la síntesis de interferón-γ
IL-19	Monocitos	Homólogo de IL-10
IL-20	Queratinocitos	Participa en la inflamación de la piel en la psoriasis.
IL-21	Linfocitos T y mastocitos	Mejora la proliferación de linfocitos T, B y células NK.
IL-22	Linfocitos T	Homólogo de IL-10
IL-23	Células dendríticas activadas	Aumenta la proliferación de linfocitos T de memoria CD4+ y estimula la producción de interferón-γ.
IL-24	Monocitos activados, linfocitos T	Homólogo de IL-10
IL-25	Células del estroma de la médula ósea	Aumenta la producción de citocinas Th2
IL-26	Monocitos activados, linfocitos T, células NK	Homólogo de IL-10
Interferón-γ	Células T	Activación de macrófagos, inhibición de la síntesis de IgE, actividad antiviral.
Factor de necrosis tumoral	Monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, neutrófilos, células NK, células endoteliales	Induce la síntesis de IL-1 e IL-6 por macrófagos, la formación de proteínas de fase aguda, estimula la angiogénesis, induce apoptosis, necrosis hemorrágica de tumores.
Quimiocinas (RANTES, MIP, MCP)	Células T, endotelio	Quimioatrayente (quimiocina) para monocitos, eosinófilos y células T

Los linfocitos B relativamente maduros se identifican por la presencia de receptores de antígenos de inmunoglobulina en su superficie. En el hígado, estas células comienzan a detectarse después de la octava semana. Inicialmente, son receptores para las inmunoglobulinas G y M, y posteriormente, para las A. Después de la semana 20, ya se detectan células con receptores en el bazo y la sangre periférica.

La capacidad de producir anticuerpos por las propias células del sistema B se ha confirmado en el feto a partir de la semana 11-12. El feto adquiere más temprano la capacidad de formar inmunoglobulina M (a partir del tercer mes), algo más tarde inmunoglobulina B (a partir del quinto mes) e inmunoglobulina A (a partir del séptimo mes). El momento de la síntesis de inmunoglobulina D en el período prenatal no se ha estudiado suficientemente. La propia producción de inmunoglobulina E del feto se detecta a partir de la semana 11 en los pulmones y el hígado, y a partir de la semana 21 en el bazo. Muchos linfocitos portadores de inmunoglobulina E se encuentran en la sangre del cordón umbilical, pero el contenido de inmunoglobulina E en sí es muy bajo. Hasta la semana 37 de edad gestacional, no es más de 0,5 UI / ml. A la edad de 38 semanas, la inmunoglobulina E se determina en el 20% de los recién nacidos, y después de la semana 40, en el 34%.

En general, la síntesis de inmunoglobulinas durante el desarrollo intrauterino es muy limitada y solo se potencia mediante la estimulación antigénica (por ejemplo, mediante una infección intrauterina). La respuesta inmunitaria humoral del feto y del recién nacido difiere significativamente de la de un niño mayor o un adulto, tanto cualitativa como cuantitativamente.

Al mismo tiempo, durante el desarrollo intrauterino, algunas inmunoglobulinas maternas se transfieren transplacentariamente al feto. Entre estas, la inmunoglobulina B posee esta capacidad. La transferencia de inmunoglobulina materna M al feto solo es posible debido al aumento de la permeabilidad placentaria. Por lo general, esto se observa solo en enfermedades ginecológicas de la madre, por ejemplo, endometritis. Otras clases de inmunoglobulinas maternas (A, E, D) no se transfieren transplacentariamente.

El transporte selectivo de inmunoglobulina B materna a través de la placenta puede considerarse un factor significativo en la adaptación perinatal. Esta transición comienza después de la semana 12 de gestación y se intensifica con la misma. Es fundamental que el niño reciba de la madre una amplia gama de anticuerpos específicos, tanto antibacterianos como antivirales, destinados a protegerlo de los diversos patógenos con los que estuvo expuesta su madre y que son importantes en el entorno local. La transición de la inmunoglobulina B2 a través de la placenta es especialmente fácil.

Es evidente que la transición inversa de las inmunoglobulinas fetales e incluso de los linfocitos del niño a la sangre de la madre es posible, aunque en una cantidad insignificante, lo que supone un riesgo de inmunización a los aloantígenos de las inmunoglobulinas fetales. Se cree que este mecanismo puede ser importante en la formación del mecanismo de supresión de la síntesis de aloantígenos por parte del feto. La inmunodepresión de la mujer y la tolerancia inmunológica mutua durante el embarazo son adaptaciones evolutivas que permiten, a pesar de la diferencia antigénica entre la madre y el feto, asegurar el curso normal del embarazo y el nacimiento de los niños a tiempo.

Tras el nacimiento, la proporción de linfocitos T y B en la sangre de los recién nacidos fluctúa significativamente. El contenido de linfocitos T y B en la sangre periférica de los recién nacidos es mayor y disminuye con la edad. Cabe destacar también una reacción de transformación blástica más pronunciada, tanto espontánea como estimulada por la fitohemaglutinina. Sin embargo, en términos funcionales, los linfocitos son menos activos, lo que se explica, por un lado, por la inmunodepresión causada por sustancias transferidas desde el cuerpo de la mujer durante el embarazo y, por otro, por la ausencia de estimulación antigénica del feto in utero. Prueba de esto último es el aumento del contenido de inmunoglobulinas A y, en menor medida, de inmunoglobulinas M en los recién nacidos que han tenido o padecen una infección intrauterina.

Un mecanismo muy complejo de diferenciación y aprendizaje se presenta en la selección de clones capaces de producir anticuerpos contra factores del hábitat natural, o en la prolongación activa de reacciones de este tipo. Podemos hablar de los aspectos perinatales de la formación de tolerancia alergénica o predisposición alérgica (diátesis atópica). El desarrollo de tolerancia a los alérgenos (atopenos) durante el período intrauterino se lleva a cabo bajo la influencia de los propios alérgenos, que penetran fácilmente la barrera placentaria, pero principalmente a través de la penetración de complejos inmunitarios alérgeno-anticuerpo. La incapacidad de los alérgenos y los complejos inmunitarios para generar tolerancia a menudo se convierte en la causa de la sensibilización intrauterina. En las últimas décadas, se ha observado una prevalencia generalizada de alergias alimentarias, y la importancia de la sensibilización intrauterina está confirmada de forma convincente.

Durante el desarrollo de la reactividad alérgica, las características de los primeros contactos del sistema inmunitario con antígenos o alérgenos del entorno externo pueden tener un impacto significativo. Se ha demostrado que, ya en las primeras horas de vida, el conocimiento de antígenos relacionados con la competencia de las cadenas de respuesta que emanan de las citocinas de una de las subpoblaciones de linfocitos T cooperadores (Th1 o Th2) puede ser decisivo para el desarrollo posterior de la diátesis atópica. El predominio de la producción de Th2 al final de la vida intrauterina es de naturaleza adaptativa y tiene como objetivo proteger la placenta de la posible toxicidad por Th. Este predominio puede persistir durante algún tiempo después del nacimiento. Durante este período, se observa el fenómeno de una "ventana abierta" para la sensibilización externa y el inicio de un estereotipo para las reacciones de reactividad atópica. Según datos preliminares, proteger a un niño del contacto con atopenos o de la exposición competitiva a antígenos, incluidas las poblaciones Th helper, puede convertirse en un ejemplo de “experiencia temprana organizada” para el sistema inmunocompetente, conduciendo a la prevención más eficaz de enfermedades alérgicas.

También existe evidencia suficiente de la importancia de alérgenos específicos que afectan al recién nacido en las primeras horas y días de vida. La consecuencia de esta "experiencia temprana" o familiarización con un alérgeno puede ser el establecimiento de una sensibilización clínicamente significativa, con su detección después de muchos años de vida. En la compleja reestructuración inmunológica de la adaptación primaria del recién nacido, el papel de otro participante o mecanismo de adaptación está determinado evolutivamente: estas son las peculiaridades de la nutrición del recién nacido y las funciones especiales del calostro y la leche materna desde las primeras horas de vida posnatal.