Inmunodeficiencia primaria

Inmunodeficiencia primaria: trastornos congénitos del sistema inmunitario asociados con defectos genéticos de uno o más componentes del sistema inmunitario, a saber, la inmunidad celular y humoral, la fagocitosis, el sistema del complemento. Los estados de inmunodeficiencia primaria (IDS) son solo casos de interrupción persistente de la función efector final del enlace lesionado, que se caracteriza por la estabilidad y las características de laboratorio reproducibles.

¿Qué es la inmunodeficiencia primaria?

El cuadro clínico de estados de inmunodeficiencia primaria se caracteriza por enfermedades infecciosas repetidas y crónicas, en algunas formas se incrementa la frecuencia de alergias, enfermedades autoinmunes y el desarrollo de algunos tumores malignos. A veces, la inmunodeficiencia primaria puede ser asintomática durante mucho tiempo.

Epidemiología

Los defectos genéticos del sistema inmune son raros, aproximadamente 1 en 10 000 nacimientos estimaciones más comunes. Sin embargo, la prevalencia de diferentes formas de PIDS no es la misma. Representación de la frecuencia de las diferentes formas de PIDS puede familiarizarse con numerosos registros de las inmunodeficiencias primarias, dando lugar a diferentes países e incluso regiones. La inmunodeficiencia primaria humoral más común, que se asocia con la simplicidad del diagnóstico y la mejor supervivencia de dichos pacientes. En contraste, en el grupo de inmunodeficiencia combinada grave, la mayoría de los pacientes mueren dentro de los primeros meses de la vida, a menudo sin diagnóstico vivo. Inmunodeficiencia primaria con otros defectos principales tiene a menudo brillantes marcadores vneimmunnye clínicos y de laboratorio que faciliten el diagnóstico, inmunodeficiencia combinada con ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, candidiasis mucocutánea crónica.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Causas de inmunodeficiencia primaria

Actualmente, se han descifrado más de 140 defectos genéticos moleculares precisos que conducen a disfunciones inmunes persistentes. Los genes defectuosos se han mapeado, se han establecido productos anormales asociados y se han establecido células afectadas de diversas formas de inmunodeficiencia primaria.

En relación con la disponibilidad limitada del diagnóstico genético molecular de la inmunodeficiencia primaria, predomina un enfoque fenotípico en la práctica clínica diaria, basado en parámetros inmunológicos y clínicos externos de diversas formas de IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Síntomas de inmunodeficiencia primaria

A pesar de la marcada heterogeneidad de las manifestaciones tanto clínicas como inmunológicas, es posible distinguir características comunes que son características de todas las formas de inmunodeficiencia primaria.

La inmunodeficiencia primaria tiene una característica básica: susceptibilidad inadecuada a las infecciones, mientras que otras manifestaciones de inmunodeficiencia; La mayor frecuencia de alergias y manifestaciones autoinmunes, así como la propensión a neoplasias, son relativamente pequeñas y extremadamente desiguales.

Se requieren lesiones alérgicas para el síndrome de Wiskott-Aldrich y síndrome de hiper IgE-y el aprendizaje con deficiencia selectiva (dermatitis atópica, asma) - ocurrir en el 40%, con el patrón de flujo normal. En promedio, las manifestaciones alérgicas se producen en el 17% de los pacientes. Muy importante para la comprensión de la observación reacciones alérgicas que las lesiones alérgicas en muchas de las formas más graves de inmunodeficiencia primaria (ID) ausente junto con la pérdida de la capacidad para producir IgE y desarrollar reacciones retardadas de hipersensibilidad de tipo pseudoallergy (parallergicheskie) reacción (toksikodermiya, exantema en drogas y alimentos intolerancia ) son posibles con cualquier forma de ID, incluyendo el más profundo.

Se detectó destrucción autoinmune en el 6% de los pacientes, que es mucho más a menudo que en una población pediátrica normal, pero su frecuencia es muy desigual. La artritis reumatoide, síndrome de sklerodermopodobny, anemia hemolítica, endocrinopatías autoinmunes se producen con mayor frecuencia en ciertas inmunodeficiencias primarias tales como candidiasis mucocutánea crónica, inmunodeficiencia variable común, deficiencia selectiva de IgA. Psevdoautoimmunnye lesión (artritis reactiva, citopenia infecciosa, hepatitis viral) se puede producir en cualquier forma de inmunodeficiencia primaria.

Lo mismo es cierto para las enfermedades malignas, que ocurren con mayor frecuencia solo con algunas formas de inmunodeficiencia primaria. Casi todos los casos de neoplasia maligna son responsables de la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Wiskott-Aldrich y la inmunodeficiencia variable general.

Las infecciones que acompañan a la inmunodeficiencia primaria tienen una serie de características distintivas. Se caracterizan por:

• curso crónico o recurrente, propensión al progreso;
• polytopic (lesiones múltiples de varios órganos y tejidos);
• polietiológico (susceptibilidad a muchos patógenos al mismo tiempo);
• el carácter incompleto de la limpieza del organismo de los patógenos o el efecto incompleto del tratamiento (la ausencia de la ciclicidad normal de la enfermedad de salud-enfermedad).

Formas

Clasificación fenotípica de inmunodeficiencia primaria:

• síndromes de insuficiencia de anticuerpos (inmunodeficiencia primaria humoral):
• principalmente defectos celulares (linfoides) de la inmunidad;
• síndromes de inmunodeficiencia combinada grave (SCID),
• defectos de fagocitosis;
• complemento de déficit;
• inmunodeficiencia primaria (PIDC) asociada con otros defectos importantes (otros claramente delineados por PIDC).

[14],

Diagnostico de inmunodeficiencia primaria

La inmunodeficiencia primaria tiene un conjunto característico de signos clínicos y anamnésticos, que permiten sospechar alguna forma de inmunodeficiencia primaria.

La inmunodeficiencia primaria de las células T predominante

• Inicio temprano, rezagado en el desarrollo físico.
• Candidiasis de la boca
• Erupciones en la piel, cabello escaso.
• Diarrea prolongada
• Infecciones oportunistas: Pneurnocystis carinii, la infección por CMV causada por el virus de Epstein-Barr (síndrome linfoproliferativo), después de la vacunación BCG infección sistémica, expresados candidiasis.
• Reacciones de injerto contra huésped (GVHD).
• Anomalías óseas: deficiencia de adenosina desaminasa, enanismo debido a extremidades cortas.
• Hepatoesplenomegalia (síndrome del ungüento)
• Neoplasmas malignos

La inmunodeficiencia primaria de células B predominante

• El inicio de la enfermedad después de la desaparición de la circulación de anticuerpos maternos.
• Infecciones respiratorias repetidas: causadas por bacterias gram-positivas o gram-negativas, micoplasma; otitis media, mastoiditis, sinusitis crónica, bronconeumonía y neumonía lobar, bronquiectasias, infiltrados pulmonares, granulomas (inmunodeficiencia variable general); neumonía causada por Pneumocystis carinii (síndrome de hiper-IgM ligado a X).
• Lesiones del sistema digestivo: síndromes de malabsorción, enfermedades causadas por Cryptosporidia Giardia (síndrome de hiper-IgM ligado a X), Campylobacter; colangitis (ligada al cromosoma X hiper-IgM síndrome de esplenomegalia (síndrome CVID ligado al X hiper-IgM); hiperplasia linfoide nodular, ileitis, colitis (CVID).
• Musculoesquelético: artritis (bacteriana, micoplasmática, no infecciosa), dermatomiositis o fascitis causada por enterovirus (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X).
• Lesiones del sistema nervioso central: moningoencefalitis causada por enterovirus.
• Otros signos: linfadenopatía que afecta los ganglios linfáticos abdominales y torácicos (OVIN); neutropenia.

Defectos de la fagocitosis

• Inicio temprano de la enfermedad
• Enfermedades causadas por bacterias gram-positivas y gram-negativas, organismos catalasa-positivos (enfermedad granulomatosa crónica).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesiones de la piel (dermatitis seborreica, impétigo) inflamación de la fibra suelta sin pus (defecto de adhesión de los leucocitos).
• Más tarde, el prolapso del cordón umbilical (defecto de adhesión de los leucocitos).
• Ganglios linfáticos (linfadenitis purulenta) (hiper-IgE-sitzcr)
• Enfermedades del sistema respiratorio: neumonía, abscesos, neumología (síndrome de hiper-IgE).
• Daño en la cavidad oral (periodontitis, úlceras, abscesos)
• Enfermedades del tracto gastrointestinal: enfermedad de Crohn, obstrucción de la parte antral del estómago, absceso hepático.
• Lesión de los huesos: osteomielitis.
• Enfermedades del tracto urinario: obstrucción de la vejiga.

Defectos del complemento

• El inicio de la enfermedad a cualquier edad.
• Mayor susceptibilidad a las infecciones debido a la falta de C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (estreptococos, enfermedades infecciosas neisseriales); C5-C9 (enfermedades infecciosas neisseriales), factor D (enfermedades infecciosas repetidas); factor B, factor I, properdine (enfermedades infecciosas neisseriales).
• Trastornos reumatoides (más a menudo con deficiencia de componentes tempranos.
• El lupus eritematoso sistémico, discoide eritematoso lupus, dermatomiositis, esclerodermia, vasculitis, glomerulonefritis membranoproliferativa desventaja relacionada: C1q, C1r / C1s, C4, C2; C6 y C7 (raramente) (lupus eritematoso sistémico); C3, factor F (glomerulonefritis).
• Deficiencia de inhibidor de la C1-esterasa (angioedema, lupus eritematoso sistémico).

Investigación de laboratorio

El diagnóstico de inmunodeficiencia primaria en laboratorio requiere el uso combinado de métodos ampliamente utilizados para evaluar la inmunidad, así como también estudios complejos y costosos, generalmente disponibles solo para centros especializados de investigación médica.

A principios de los 80-s del siglo pasado, L.V. Kovalchuk y A.N. Cheredeev destacó las pruebas de detección para evaluar el sistema inmune y sugirió llamarlas pruebas de nivel 1. Estos incluyen:

• prueba de sangre clínica:
• estudio de la concentración sérica de inmunoglobulinas M, G, A; una prueba de infección por VIH (que se agregó más tarde debido al desarrollo de la pandemia del VIH).

Determinación papel exagerar de concentración en suero de IgM, IgG, IgA (total) en el diagnóstico de una condición tal como la inmunodeficiencia primaria. Estos estudios representan hasta el 70% de los casos cuando conducían a establecer un diagnóstico. Al mismo tiempo, relativamente bajo de contenido de información para determinar subclases de IgG. Pérdida completa de las subclases individuales casi no se produce, pero una disminución relativa de su participación encontrar en una variedad de condiciones clínicas, incluyendo distante del síntoma de estados de inmunodeficiencia. Más profundo estimación inmunidad de células B puede requerir la determinación de la respuesta de anticuerpos a la vacuna (difteria-tétanos o vacuna neumocócica) determinar la síntesis de IgG in vitro en cultivos de linfocitos periféricos a la estimulación por mitógenos y la presencia de anti-CD40 y linfoquinas estudiar la respuesta proliferativa en células in vitro B en anti-CD40 e interleucina-4.

El programa ahora ampliado de evaluación de la inmunidad incluye una determinación citofluorométrica de CD-antígenos de linfocitos de sangre periférica en pacientes con inmunodeficiencia primaria:

• Células T (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-killers (CD8)
• Células NK (CD16 / CD56)
• Linfocitos B (CD19.20);
• Memoria de células T (CD45RO).

[15], [16], [17]

Tratamiento de inmunodeficiencia primaria

La inmunodeficiencia primaria se detecta con mayor frecuencia en los niños, por lo general ya en la primera infancia. Algunas formas de inmunodeficiencia primaria (por ejemplo, selectiva nedostatichnost IgA) una parte sustancial de pacientes es bien compensados, por lo que primero se pueden detectar en los adultos como manifestaciones clínicas de fondo, y en la forma de un hallazgos aleatorios. Por desgracia, inmunodeficiencia primaria extremadamente peligroso mal al tratamiento y por lo tanto una parte importante, y en algunos nosologías parte predominante de estos pacientes no sobreviven a la edad adulta y permanece conocido principalmente pediatras (inmunodeficiencia combinada grave, la ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de hiper-IgE, etc.). Sin embargo, los progresos realizados en el tratamiento y en algunos casos otros factores individuales conducen al hecho de que un número creciente de pacientes incluso con inmunodeficiencia primaria grave sobreviven hasta la edad adulta.

La inmunodeficiencia primaria se trata en el contexto de utilizar métodos de aislamiento (disociación) de pacientes con fuentes de infección. El grado necesario de disociación varía del bloque abacteriano (gnotobiológico) al pabellón del régimen general, según la forma de inmunodeficiencia primaria. En el período de compensación de un defecto inmune y sin exacerbación de manifestaciones infecciosas, en la mayoría de las formas de inmunodeficiencia primaria, no se requieren medidas restrictivas estrictas: los niños deben ir a la escuela y participar en juegos con sus compañeros, incluidos los deportes. Al mismo tiempo, es muy importante educarlos a los no fumadores y no someterlos al tabaquismo pasivo, y mucho menos al uso de drogas. Es extremadamente importante tener la piel y las membranas mucosas higiénicas, una amplia aplicación de métodos físicos de supresión de la infección.

Pacientes con inmunodeficiencia primaria todas las formas de deficiencia severa de anticuerpos totales y la deficiencia inmune celular severa no pueden vacunar con vacunas vivas contra la poliomielitis, el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la tuberculosis, debido al riesgo de aparición de infecciones de vacunas. Paralítica de la poliomielitis encefalitis crónica, la liberación sostenida del virus de la polio descrito muchas veces para la designación aleatoria vacunas vivas tales pacientes. En el entorno familiar de tales pacientes, también es necesario usar solo la vacuna de la polio inactivada. Las observaciones de los niños infectados por el VIH han demostrado que cuando el nivel de células CD4 en 200 l de la aplicación anterior es vacunas vivas seguras. Sin embargo, los niños con una inmunodeficiencia primaria no son capaces de respuesta de anticuerpos, por lo tanto, los intentos de vacunar ineficaces. El uso de vacunas vivas con seguridad déficit de IgA selectiva, candidiasis mucocutánea en pacientes con inmunodeficiencia primaria inmunidad celular intacta a otros antígenos, si los defectos de la fagocitosis (excepto la vacuna BCG) y complemento. Los pacientes con respuesta suficiente anticuerpo (por ejemplo, deficiencia de subclase IgG, ataxia-telangiectasia) se pueden administrar vacuna inactivada.

Principios generales de la terapia antimicrobiana en pacientes con una inmunodeficiencia primaria son: La administración temprana de antibióticos de amplio espectro o sulfonamidas, combinados con la amenaza de infección; cambio temprano de la droga con sus ineficiencias, pero a largo plazo (hasta 3-4 semanas o más) usadas en un efecto positivo de un fármaco específico; amplia administración parenteral, intravenosa e intramuscular de drogas; y simultáneamente antifúngico, de acuerdo con las indicaciones, antimicobacterianos, antivirales y antiprotozoarios terapia antimicrobiana duración media para los pacientes con inmunodeficiencia primaria en función de las manifestaciones clínicas y tolerabilidad del tratamiento a largo plazo puede ser, toda la vida; periódico o anti-recurrente o episódico. La terapia antiviral se usa con éxito en muchas inmunodeficiencias. En influenza utilizado amantadina, rimantadina inhibidores y neuraminidasa, zanamivir y oseltamivir. Cuando los episodios de enfermedades graves del herpes simple, varicela zoster prescribir aciclovir, mientras que la parainfluenza y respiratorio infección por virus sincicial - ribavirina. La administración tópica de cidofovir se puede utilizar para el tratamiento de un episodio grave de contagiosum infección molusco. Se recomienda la prescripción preventiva de antibióticos antes de las intervenciones dentales y quirúrgicas. Antibióticos profilácticos a largo plazo utilizados en síndromes de inmunodeficiencia con el rápido desarrollo de las complicaciones infecciosas en deficiencias del complemento, en pacientes esplenectomizados con síndrome de Wiskott-Aldrich, defectos fagocíticas graves, así como en pacientes con deficiencia de anticuerpos a desarrollar una infección, aunque la terapia de reemplazo de inmunoglobulina. La amoxicilina más comúnmente prescrito o dicloxacilina 0,5 y 1,0 g por día: otro esquema bastante eficiente, basado en la recepción de azitromicina en una dosis diaria de 5 mg / kg, pero no más de 250 mg, siendo dado en un solo paso, los primeros tres días consecutivos cada 2 ned. Profilaxis recomendada de la neumonía por Pneumocystis (patógeno Pneumocystis carinii o jiraveci) Cuando el largo plazo primaria o inmunodeficiencias de células T secundarios, si el nivel de linfocitos CD4 cae por debajo de 200 células / ml en niños menores de 5 años de edad, al menos 500 células / ml de 2 a 5 años, a menos de 750 células / ul 1 año a 2 años de edad y menos de 1500 células / mm para los niños de hasta 1 año. Profilaxis se lleva a cabo trimetoprimsulfometaksozolom la tasa de 160 área del cuerpo mg / m2 de trimetoprima o 750 mg / m2 y para sulfometaksozolu días. La dosis diaria se divide en 2 dosis y se administran los primeros tres días de cada semana.

La corrección de la deficiencia inmune (inmunocorrección) se puede lograr solo mediante el uso de métodos especiales de tratamiento. Los métodos de inmunocorrección se pueden dividir en 3 grupos:

1. Immunorekonstruktsiya - es decir, la restauración de la inmunidad, por regla general, el trasplante de células madre hematopoyéticas polypotent vivas
2. Terapia de sustitución: la sustitución de los factores de inmunidad faltantes.
3. La terapia inmunomoduladora es un efecto sobre el estado inmune de un organismo que se altera a través de mecanismos reguladores con la ayuda de inmunomoduladores de fármacos capaces de estimular o inhibir la inmunidad y la totalidad o sus componentes individuales.

Los métodos de inmunorefección se basan principalmente en el trasplante de médula ósea o células madre derivadas de la sangre del cordón umbilical.

El propósito del trasplante de médula ósea en pacientes con inmunodeficiencia primaria es proporcionar al receptor células hematopoyéticas normales que puedan corregir el defecto genético del sistema inmune.

Desde los primeros trasplantes de médula ósea en pacientes con inmunodeficiencia primaria en el mundo, en 1968 eran más de 800 trasplantes de este tipo solamente pacientes con SCID sobrevivieron aproximadamente el 80% de los receptores de HLA idéntico nefraktsinirovannogo médula ósea y 55% de los receptores haploidéntico médula ósea agotadas de células T. Además SCID trasplante de médula ósea recibió 45 pacientes con síndrome de Omeina sobrevivió el 75% de los pacientes que recibieron HLA idéntico de médula ósea de donantes-SIB y 41% de los pacientes que reciben HLA idéntico médula ósea. Sobrevivieron como 40 de 56 pacientes recibieron hiper-IgM-síndrome ligada al cromosoma X BMT (deficiencia de ligando CD40).

La variante más común de la terapia de sustitución para pacientes con inmunodeficiencia primaria es el uso de inmunoglobulina alogénica. Inicialmente, se crearon inmunoglobulinas para inyección intramuscular, y en los últimos años el uso de inmunoglobulinas para administración intravenosa se ha vuelto dominante. Estas preparaciones no contienen proteínas de lastre, de alta concentración, lo que permite llegar fácilmente y rápidamente el nivel necesario de IgG en un paciente relativamente indolora, segura en el síndrome hemorrágico, tienen una media vida normal de IgG, rara vez provocar efectos secundarios. Una desventaja significativa es el alto costo y la tecnología compleja de preparación de estos medicamentos. En el exterior, se usaron ampliamente métodos de infusión hipodérmica lenta de 10-16% de inmunoglobulina, originalmente desarrollada para inyección intramuscular; preparaciones similares no deben contener merciolate. La inmunodeficiencia primaria, en la que está indicada la terapia con inmunoglobulinas, se indica a continuación.

Inmunodeficiencias primarias, en las que está indicada la terapia con inmunoglobulinas

• Síndromes de deficiencia de anticuerpos
• Atamaglobulinemia ligada a X y autosómica recesiva.
• OVIN, que incluye la deficiencia de ICOS, receptores Baff, CD19, TACI.
• Síndrome de hiper IgM (formas ligadas a X y autosómicas recesivas).
• Hipogammaglobulinemia transitoria infantil.
• Deficiencia de subclases de IgG con o sin deficiencia de IgA.
• Deficiencia de anticuerpos a niveles normales de inmunoglobulinas
• Inmunodeficiencia primaria combinada