Inmunodeficiencia primaria

Inmunodeficiencia primaria: trastornos congénitos del sistema inmunitario asociados con defectos genéticos de uno o más componentes del mismo, a saber, la inmunidad celular y humoral, la fagocitosis y el sistema del complemento. Los estados de inmunodeficiencia primaria (EIP) incluyen únicamente casos de deterioro persistente de la función efectora final del enlace dañado, caracterizados por estabilidad y características de laboratorio reproducibles.

¿Qué es la inmunodeficiencia primaria?

El cuadro clínico de los estados de inmunodeficiencia primaria se caracteriza por enfermedades infecciosas recurrentes y crónicas, con algunas formas que presentan una mayor incidencia de alergias, enfermedades autoinmunes y el desarrollo de algunos tumores malignos. En ocasiones, la inmunodeficiencia primaria puede ser asintomática durante un período prolongado.

Epidemiología

Los defectos genéticos del sistema inmunitario son poco frecuentes, según las estimaciones más comunes de aproximadamente 1 de cada 10 000 nacimientos. Al mismo tiempo, la prevalencia de las distintas formas de PIDS no es la misma. Se puede obtener una idea de la frecuencia de las distintas formas de PIDS revisando numerosos registros de inmunodeficiencias primarias mantenidos en diferentes países e incluso regiones. La inmunodeficiencia primaria humoral es la más común, lo que se asocia tanto a la facilidad de diagnóstico como a la mejor supervivencia de estos pacientes. Por el contrario, en el grupo de inmunodeficiencia combinada grave, la mayoría de los pacientes mueren en los primeros meses de vida, a menudo sin recibir un diagnóstico de por vida. La inmunodeficiencia primaria con otros defectos importantes a menudo presenta brillantes marcadores clínicos y de laboratorio extrainmunes que facilitan el diagnóstico, inmunodeficiencia combinada con ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich y candidiasis mucocutánea crónica.

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Causas inmunodeficiencia primaria

Actualmente, se han descifrado más de 140 defectos genéticos moleculares precisos que provocan disfunciones inmunitarias persistentes. Se han mapeado genes defectuosos, se han identificado productos anormales asociados a ellos y se han identificado células afectadas de diversas formas de inmunodeficiencia primaria.

Debido a la disponibilidad limitada de diagnósticos genéticos moleculares de la inmunodeficiencia primaria, en la práctica clínica diaria prevalece el enfoque fenotípico basado en parámetros inmunológicos y clínicos externos de diversas formas de IDS.

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Síntomas inmunodeficiencia primaria

A pesar de la marcada heterogeneidad de las manifestaciones clínicas e inmunológicas, es posible identificar características comunes de todas las formas de inmunodeficiencia primaria.

La inmunodeficiencia primaria tiene como característica principal una susceptibilidad inadecuada a las infecciones, mientras que otras manifestaciones de la deficiencia inmunitaria (mayor frecuencia de alergias y manifestaciones autoinmunes, así como una tendencia a la neoplasia) son relativamente pequeñas y extremadamente desiguales.

Las lesiones alérgicas son obligatorias en el síndrome de Wiskott-Aldrich y el síndrome de hiper-IgE, y son más frecuentes en la deficiencia selectiva (dermatitis atópica, asma bronquial): se presentan en el 40% de los casos y tienen una evolución normal. En promedio, las manifestaciones alérgicas se presentan en el 17% de los pacientes. Es fundamental para comprender la naturaleza de las reacciones alérgicas observar que, en la mayoría de las formas más graves de inmunodeficiencia primaria (ID), las lesiones alérgicas están ausentes, junto con la pérdida de la capacidad de producir IgE y el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad retardada; las reacciones pseudoalérgicas (paralelíticas) (toxicodermia, exantema en intolerancia a fármacos y alimentos) son posibles en cualquier forma de ID, incluidas las más graves.

Las lesiones autoinmunes se presentan en el 6% de los pacientes, lo cual es mucho más común que en la población pediátrica normal, pero su frecuencia es muy desigual. La artritis reumatoide, el síndrome similar a la esclerodérmica, la anemia hemolítica y las endocrinopatías autoinmunes se presentan con mayor frecuencia en algunas inmunodeficiencias primarias, como la candidiasis mucocutánea crónica, la inmunodeficiencia común variable y la deficiencia selectiva de IgA. Las lesiones pseudoautoinmunes (artritis reactiva, citopenia infecciosa, hepatitis viral) pueden observarse en cualquier forma de inmunodeficiencia primaria.

Lo mismo ocurre con las enfermedades malignas, que se presentan con mayor frecuencia solo en algunas formas de inmunodeficiencia primaria. Casi todos los casos de neoplasia maligna son ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich e inmunodeficiencia común variable.

Las infecciones que acompañan a la inmunodeficiencia primaria presentan diversas características distintivas. Se caracterizan por:

• curso crónico o recurrente, tendencia a la progresión;
• politopicidad (lesiones múltiples de varios órganos y tejidos);
• polietiología (susceptibilidad a muchos patógenos simultáneamente);
• limpieza incompleta del cuerpo de patógenos o efecto incompleto del tratamiento (falta del ciclo normal salud-enfermedad-salud).

Formas

Clasificación fenotípica de la inmunodeficiencia primaria:

• síndromes de deficiencia de anticuerpos (inmunodeficiencia primaria humoral):
• defectos inmunes predominantemente celulares (linfoides);
• síndromes de inmunodeficiencia combinada grave (SCID),
• defectos de fagocitosis;
• deficiencia del complemento;
• trastorno de inmunodeficiencia primaria (IDP) asociado con otros defectos importantes (otras IDP bien definidas).

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Diagnostico inmunodeficiencia primaria

La inmunodeficiencia primaria presenta un conjunto característico de signos clínicos y anamnésicos que permiten sospechar una u otra forma de inmunodeficiencia primaria.

Inmunodeficiencia primaria con predominio de células T

• Aparición temprana, desarrollo físico retrasado.
• Candidiasis oral.
• Erupciones en la piel, pérdida de cabello.
• Diarrea prolongada.
• Infecciones oportunistas: Pneurnocystis carinii, CMV, infección por el virus de Epstein-Barr (síndrome linfoproliferativo), infección sistémica posvacunación por BCG, candidiasis grave.
• Enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
• Anomalías óseas: deficiencia de adenosina desaminasa, enanismo debido a extremidades cortas.
• Hepatoesplenomegalia (síndrome de Omenn)
• Neoplasias malignas

Inmunodeficiencia primaria predominante de células B

• Aparición de la enfermedad tras la desaparición de los anticuerpos maternos de la circulación.
• Infecciones respiratorias recurrentes: causadas por bacterias grampositivas o gramnegativas, micoplasma; otitis media, mastoiditis, sinusitis crónica, bronconeumonía y neumonía lobar, bronquiectasias, infiltrados pulmonares, granulomas (inmunodeficiencia común variable); neumonía causada por Pneumocystis carinii (síndrome de hiper-IgM ligada al cromosoma X).
• Lesiones del aparato digestivo: síndromes de malabsorción, enfermedades causadas por Giardia Cryptosporidia (síndrome de hiper-IgM ligada al cromosoma X), Campylobacter; colangitis (síndrome de hiper-IgM ligada al cromosoma X, esplenomegalia (IDCV, síndrome de hiper-IgM ligada al cromosoma X); hiperplasia linfoide nodular, ileítis, colitis (IDCV).
• Trastornos musculoesqueléticos: artritis (bacteriana, micoplasmática, no infecciosa), dermatomiositis o fascitis causada por enterovirus (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X).
• Lesiones del SNC: monigotepexia inducida por enterovirus.
• Otros signos: linfadenopatía que afecta los ganglios linfáticos abdominales y torácicos (IDCV); neutropenia.

Defectos de la fagocitosis

• Aparición temprana de la enfermedad.
• Enfermedades causadas por bacterias grampositivas y gramnegativas, organismos catalasa-positivos (enfermedad granulomatosa crónica).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesiones cutáneas (dermatitis seborreica, impétigo), inflamación de tejido laxo sin pus (defecto de adhesión leucocitaria).
• Separación tardía del cordón umbilical (defecto de adhesión leucocitaria).
• Ganglios linfáticos (linfadenitis purulenta) (hiper-IgE-sicrom)
• Enfermedades del aparato respiratorio: neumonía, abscesos, neumatocele (síndrome de hiper-IgE).
• Lesiones bucales (periodontitis, úlceras, abscesos)
• Enfermedades gastrointestinales: enfermedad de Crohn, obstrucción antral gástrica, abscesos hepáticos.
• Lesión ósea: osteomielitis.
• Enfermedades del tracto urinario: obstrucción de vejiga.

Defectos del complemento

• La enfermedad puede comenzar a cualquier edad.
• Mayor susceptibilidad a infecciones asociadas con deficiencia de C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (enfermedades infecciosas estreptocócicas, neisserial); C5-C9 (enfermedades infecciosas neisserial), factor D (enfermedades infecciosas recurrentes); factor B, factor I, properdina (enfermedades infecciosas neisserial).
• Trastornos reumatoides (con mayor frecuencia con deficiencia de componentes tempranos.
• Lupus eritematoso sistémico, lupus discoide, dermatomiositis, esclerodermia, vasculitis, glomerulonefritis membranoproliferativa asociada con deficiencia de: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 y C7 (raro) (lupus eritematoso sistémico); C3, factor F (glomerulonefritis).
• Deficiencia del inhibidor de la esterasa C1 (angioedema, lupus eritematoso sistémico).

Investigación de laboratorio

El diagnóstico de laboratorio de la inmunodeficiencia primaria requiere el uso combinado de métodos ampliamente utilizados para evaluar la inmunidad y de estudios complejos y costosos que generalmente sólo están disponibles para centros de investigación médica especializados.

A principios de la década de 1980, L. V. Kovalchuk y A. N. Cheredeev identificaron pruebas de detección para evaluar el sistema inmunitario y propusieron denominarlas pruebas de nivel 1. Estas incluyen:

• análisis de sangre clínico:
• Estudio de la concentración sérica de inmunoglobulinas M, G, A; prueba de infección por VIH (añadida más tarde en relación con el desarrollo de la pandemia del VIH).

Es difícil sobreestimar el papel de determinar la concentración sérica de IgM, IgG e IgA (total) en el diagnóstico de una afección como la inmunodeficiencia primaria. Estos estudios representan hasta el 70 % de los casos en los que resultaron ser clave para establecer un diagnóstico. Al mismo tiempo, el contenido de información de la determinación de las subclases de IgG es relativamente bajo. La pérdida completa de subclases individuales casi nunca se encuentra, pero se encontró una disminución relativa en su proporción en una variedad de afecciones clínicas, incluidas aquellas alejadas del complejo sintomático de los estados de inmunodeficiencia. Una evaluación exhaustiva de la inmunidad de las células B puede requerir determinar la respuesta de anticuerpos a la vacunación (vacuna diftérica-tetánica o neumocócica), determinar la síntesis de IgG in vitro en un cultivo de linfocitos periféricos tras la estimulación con mitógenos y la presencia de anti-CD40 y linfocinas, y estudiar la respuesta proliferativa de las células B in vitro a anti-CD40 e interleucina-4.

El programa ampliado de evaluación inmunológica utilizado actualmente incluye la determinación citofluorométrica de antígenos CD de linfocitos de sangre periférica en pacientes con inmunodeficiencia primaria:

• Células T (CD3)
• T-helpers (CD4)
• Asesinos de células T (CD8)
• Células NK (CD16/CD56)
• Linfocitos B (CD19,20);
• Células T de memoria (CD45RO).

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Tratamiento inmunodeficiencia primaria

La inmunodeficiencia primaria se detecta con mayor frecuencia en niños, generalmente en la primera infancia. Algunas formas de inmunodeficiencia primaria (por ejemplo, la deficiencia selectiva de IgA) están bien compensadas en una proporción significativa de pacientes, por lo que pueden detectarse por primera vez en adultos, tanto en el contexto de las manifestaciones clínicas como como un hallazgo accidental. Desafortunadamente, la inmunodeficiencia primaria es extremadamente peligrosa, poco tratable y, por lo tanto, significativa; en algunas nosologías, la mayoría de estos pacientes no sobreviven hasta la edad adulta y permanecen principalmente en el conocimiento de los pediatras (inmunodeficiencia combinada grave, ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de hiper-IgE, etc.). Sin embargo, los éxitos logrados en el tratamiento, y en algunos casos otros factores individuales, llevan a que un número cada vez mayor de pacientes, incluso con formas graves de inmunodeficiencia primaria, sobrevivan hasta la edad adulta.

La inmunodeficiencia primaria se trata mediante métodos de aislamiento (separación) de los pacientes de las fuentes de infección. El grado de aislamiento requerido varía desde un bloque abacteriano (gnotobiológico) hasta una sala de régimen general, según la forma de inmunodeficiencia primaria. Durante el período de compensación del déficit inmunitario y fuera de la exacerbación de las manifestaciones infecciosas, no se requieren medidas restrictivas estrictas para la mayoría de las formas de inmunodeficiencia primaria: los niños deben asistir a la escuela y participar en juegos con sus compañeros, incluyendo deportes. Al mismo tiempo, es fundamental criarlos como no fumadores y evitar su exposición al tabaquismo pasivo, y especialmente al consumo de drogas. La higiene de la piel y las mucosas, así como el uso generalizado de métodos físicos para suprimir la infección, son fundamentales.

Los pacientes con inmunodeficiencia primaria con todas las formas de deficiencia total grave de anticuerpos e inmunodeficiencia celular profunda no pueden ser vacunados con vacunas vivas contra la poliomielitis, el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela y la tuberculosis debido al riesgo de desarrollar infecciones inducidas por la vacuna. La poliomielitis paralítica, la encefalitis crónica y la excreción prolongada del poliovirus se han descrito repetidamente con la administración accidental de vacunas vivas a estos pacientes. En el entorno doméstico de estos pacientes, solo se debe utilizar la vacuna antipoliomielítica inactivada. Las observaciones de niños infectados por el VIH han demostrado que con un nivel de células CD4 superior a 200 por µl, el uso de vacunas vivas es seguro. Sin embargo, los niños con inmunodeficiencia primaria no son capaces de una respuesta de anticuerpos, por lo que los intentos de vacunarlos son ineficaces. El uso de vacunas vivas es seguro en caso de deficiencia selectiva de IgA, candidiasis mucocutánea en pacientes con inmunodeficiencia primaria con inmunidad celular preservada a otros antígenos, con defectos en la fagocitosis (excepto la vacuna BCG) y el complemento. A los pacientes con una respuesta de anticuerpos suficiente (por ejemplo, con insuficiencia de subclases de IgG, ataxia-telangiectasia) se les pueden prescribir vacunas inactivadas.

Los principios generales de la terapia antimicrobiana de pacientes con inmunodeficiencia primaria son los siguientes: prescripción temprana de antibióticos de amplio espectro o sulfonamidas combinadas si existe riesgo de infección; cambio temprano del fármaco si es ineficaz, pero uso a largo plazo (hasta 3-4 semanas o más) si un fármaco específico tiene un efecto positivo; administración parenteral, intravenosa e intralesional amplia de fármacos; prescripción simultánea de agentes antifúngicos y, si está indicado, antimicobacterianos, antivirales y antiprotozoarios. La duración de la terapia antimicrobiana de pacientes con inmunodeficiencia primaria, dependiendo de las manifestaciones clínicas y la tolerabilidad del tratamiento, puede ser a largo plazo, de por vida; periódica antirrecaída o episódica. La terapia antiviral se utiliza con éxito para muchas inmunodeficiencias. Para la gripe, se utilizan amantadina, rimantadina o inhibidores de la neuraminidasa, zanamivir y oseltamivir. En episodios graves de herpes simple, varicela y culebrilla, se prescribe aciclovir; En la parainfluenza y la infección respiratoria sincitial, se prescribe ribavirina. La administración local de cidofovir puede utilizarse para tratar un episodio grave de infección por molusco contagioso. También se recomienda la administración preventiva de antibióticos antes de intervenciones dentales y quirúrgicas. La administración profiláctica a largo plazo de antibióticos se utiliza en síndromes de inmunodeficiencia con rápida aparición de complicaciones infecciosas en deficiencias del complemento, en pacientes esplenectomizados con síndrome de Wiskott-Aldrich, defectos fagocíticos graves y en pacientes con deficiencia de anticuerpos para el desarrollo de infecciones a pesar de la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas. El régimen más comúnmente prescrito es amoxicilina o dicloxacilina a 0,5-1,0 g al día: otro régimen bastante eficaz se basa en tomar azitromicina a una dosis diaria de 5 mg/kg, pero no más de 250 mg, administrada en una dosis, los primeros tres días consecutivos cada 2 semanas. En inmunodeficiencias graves de células T, primarias o secundarias, se recomienda la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis (causada por Pneumocystis carinii o jiraveci) si el nivel de linfocitos CD4 disminuye por debajo de 200 células/μl en niños mayores de 5 años, por debajo de 500 células/μl entre los 2 y los 5 años, por debajo de 750 células/μl entre los 1 y los 2 años, y por debajo de 1500 células/μl en niños menores de 1 año. La profilaxis se realiza con trimetoprima sulfametoxazol a razón de 160 mg/m² de superficie corporal para trimetoprima o 750 mg/m² para sulfametoxazol al día. La dosis diaria se divide en 2 tomas y se administra los tres primeros días de cada semana.

La corrección de la inmunodeficiencia (inmunocorrección) solo puede lograrse mediante métodos de tratamiento especiales. Los métodos de inmunocorrección se dividen en tres grupos:

1. Inmunorreconstrucción, es decir, la restauración de la inmunidad, generalmente mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas pluripotentes vivas.
2. Terapia de reemplazo: reposición de factores inmunes faltantes.
3. La terapia inmunomoduladora es un efecto sobre el estado inmunológico deteriorado del cuerpo a través de mecanismos reguladores utilizando inmunomoduladores, medicamentos que pueden estimular o suprimir el sistema inmunológico en su conjunto o sus componentes individuales.

Los métodos de inmunorreconstrucción se basan principalmente en el trasplante de médula ósea o de células madre obtenidas de la sangre del cordón umbilical.

El objetivo del trasplante de médula ósea en pacientes con inmunodeficiencias primarias es proporcionar al receptor células hematopoyéticas normales capaces de corregir el defecto genético del sistema inmune.

Desde los primeros trasplantes de médula ósea en pacientes con inmunodeficiencia primaria en 1968, se han realizado más de 800 trasplantes de este tipo en todo el mundo solo en pacientes con IDCG; aproximadamente el 80% de los receptores de médula ósea no fraccionada con HLA idéntico y el 55% de los receptores de médula ósea haploidéntica con depleción de células T han sobrevivido. Además de la IDCG, 45 pacientes con síndrome de Omein han recibido trasplantes de médula ósea; el 75% de los pacientes que recibieron médula ósea con HLA idéntico de donantes hermanos sobrevivieron, y el 41% de los pacientes que recibieron médula ósea con HLA idéntico sobrevivieron. Cuarenta de los 56 pacientes con síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (deficiencia del ligando CD40) que recibieron TMO también sobrevivieron.

La opción más común para la terapia de reemplazo en pacientes con inmunodeficiencia primaria es el uso de inmunoglobulinas alogénicas. Inicialmente, las inmunoglobulinas se crearon para administración intramuscular, y en los últimos años, el uso de inmunoglobulinas para administración intravenosa se ha vuelto predominante. Estos fármacos no contienen proteínas de lastre, son altamente concentrados, lo que permite alcanzar fácil y rápidamente el nivel deseado de IgG en el paciente, son relativamente indoloros, seguros para el síndrome hemorrágico, tienen una vida media de IgG normal y rara vez causan efectos secundarios. Una desventaja significativa es el alto costo y la compleja tecnología para su preparación. En el extranjero, se han generalizado los métodos de infusión subcutánea lenta de inmunoglobulina al 10-16%, originalmente desarrollados para administración intramuscular; estos fármacos no deben contener timerosal. A continuación, se enumeran las inmunodeficiencias primarias para las que está indicada la terapia con inmunoglobulinas.

Inmunodeficiencias primarias en las que está indicada la terapia con inmunoglobulinas

• Síndromes de deficiencia de anticuerpos
• Ataglobulinemia autosómica recesiva y ligada al cromosoma X.
• IDCV, incluyendo deficiencia de ICOS, receptores Baff, CD19, TACI.
• Síndrome de hiper IgM (formas ligada al cromosoma X y autosómica recesiva).
• Hipogammaglobulinemia infantil transitoria.
• Deficiencia de subclases de IgG con o sin deficiencia de IgA.
• Deficiencia de anticuerpos con niveles normales de inmunoglobulina
• Inmunodeficiencia primaria combinada