Inmunoelectroforesis de proteínas sanguíneas

Las paraproteínas normalmente están ausentes en el suero sanguíneo.

Las inmunoglobulinopatías, o gammapatías, comprenden un gran grupo de afecciones patológicas caracterizadas por hipergammaglobulinemia policlonal o monoclonal. Las inmunoglobulinas constan de dos cadenas pesadas (H) (peso molecular 50.000) y dos cadenas ligeras (L) (peso molecular 25.000). Las cadenas están unidas por puentes disulfuro y constan de estructuras llamadas dominios (dominios H-4, L-2). Bajo la acción de enzimas proteolíticas, la Ig se divide en fragmentos: fragmento Fc y fragmento Fab. Las cadenas pesadas de la Ig humana están representadas por cinco variantes estructurales, que se designan con letras del alfabeto griego: γ, α, μ, δ, ε. Corresponden a 5 clases de Ig: G, A, M, D, E. Las cadenas ligeras están representadas por dos variantes estructuralmente diferentes: κ (kappa) y λ (lambda), que corresponden a dos tipos de Ig de cada clase. En cada molécula de Ig, tanto las cadenas pesadas como las ligeras son idénticas. Todas las personas tienen normalmente Ig de todas las clases y de ambos tipos, pero su contenido relativo no es el mismo. La proporción de moléculas κ y λ dentro de las diferentes clases de Ig tampoco es la misma. La detección de alteraciones en las proporciones de Ig o sus fragmentos es fundamental en el diagnóstico de las inmunoglobulinas monoclonales.

La inmunoglobulinopatía monoclonal (paraproteinemia) es un síndrome que se manifiesta por la acumulación de Ig o sus fragmentos homogéneos en todos los parámetros fisicoquímicos y biológicos en el suero sanguíneo y/o la orina de los pacientes. Las Ig monoclonales (paraproteínas, proteínas M) son producto de la secreción de un clon de linfocitos B (células plasmáticas), por lo que representan un conjunto de moléculas estructuralmente homogéneas con cadenas pesadas de una clase (subclase), cadenas ligeras de un tipo y regiones variables de la misma estructura. Las inmunoglobulinas monoclonales suelen dividirse en benignas y malignas. En las formas benignas de las gammapatías monoclonales, la proliferación de células plasmáticas está controlada (posiblemente por el sistema inmunitario) de tal manera que los síntomas clínicos están ausentes. En las formas malignas, se produce una proliferación incontrolada de células linfoides o plasmáticas, lo que determina el cuadro clínico de la enfermedad.

Clasificación de las inmunoglobulinopatías monoclonales

Categoría de gammapatías onoclonales	Naturaleza de la patología	Concentración de Ig patológica en suero sanguíneo, g/l
neoplasias malignas de células B	Mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström	Más de 25
	Plasmocitoma (solitario - óseo y extramedular), linfoma, leucemia linfocítica crónica, enfermedad de la cadena pesada	Muy por debajo de 25
Células B benignas	Gammapatías monoclonales de génesis desconocida	Menos de 25
Estados de inmunodeficiencia con desequilibrio de los enlaces T y B del sistema inmunitario	Primaria (Wiskott-Aldrich, DiGeorge, Neselef, síndromes de inmunodeficiencia combinada grave)	Menos de 25
	Secundarias (relacionadas con la edad, causadas por el uso de inmunosupresores, asociadas a enfermedades oncológicas no linfoides (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, etc.)	Por debajo de 2,5
Estados de inmunodeficiencia con desequilibrio de los enlaces T y B del sistema inmunitario	Reestructuración del sistema inmunológico tras el trasplante de médula ósea roja	Menos de 25
	Estimulación antigénica en la ontogénesis temprana (infección intrauterina)	Menos de 25
Respuesta inmune homogénea	Infecciones bacterianas	Menos de 25
	Enfermedades autoinmunes como crioglobulinemia, LES, artritis reumatoide, etc.	Menos de 25

La inmunoelectroforesis de proteínas séricas permite detectar IgA monoclonales (patológicas), IgM, IgG, cadenas H y L, y paraproteínas. Durante la electroforesis convencional, las Ig normales, con propiedades heterogéneas, se localizan en la zona γ, formando una meseta o una banda ancha. Las Ig monoclonales, debido a su homogeneidad, migran principalmente a la zona γ, ocasionalmente a la zona β e incluso a la región α, donde forman un pico alto o una banda claramente delimitada (gradiente M).

El mieloma múltiple (enfermedad de Rustitski-Kahler) es la hemoblastosis paraproteinémica más común; se detecta con la misma frecuencia que la leucemia mieloide y linfocítica crónica, la linfogranulomatosis y la leucemia aguda. La clase y el tipo de Ig patológica secretada por el mieloma determinan la variante inmunoquímica de la enfermedad. La frecuencia de las clases y tipos de Ig patológica en el mieloma generalmente se correlaciona con la proporción de clases y tipos de Ig normal en personas sanas.

Junto con el aumento del contenido de Ig patológica en el suero de pacientes con mieloma múltiple, se detecta una concentración reducida de Ig normal. El contenido de proteína total aumenta considerablemente, hasta 100 g/l. La actividad del proceso en el mieloma G se evalúa mediante el número de células plasmáticas en la punción esternal, la concentración de creatinina y calcio en el suero sanguíneo (un aumento del calcio indica progresión de la enfermedad). La concentración de proteína M (en orina se denomina proteína de Bence-Jones) sirve como criterio para evaluar la progresión de la enfermedad en el mieloma A. La concentración de paraproteínas en suero y orina varía durante la evolución de la enfermedad según la influencia del tratamiento.

Para realizar un diagnóstico de mieloma múltiple, se deben cumplir los siguientes criterios.

Los grandescriterios

1. Plasmocitoma basado en resultados de biopsia.
2. Plasmocitosis en la médula ósea roja (más del 30% de las células).
3. Picos de Ig monoclonal (patológica) en la electroforesis de proteínas séricas: más de 35 g/L para el pico de IgG o más de 20 g/L para el pico de IgA. Excreción de cadenas κ y λ en cantidades de 1 g/día o más, detectada mediante electroforesis de orina en un paciente sin amiloidosis.

Pequeñocriterios

1. Plasmocitosis en médula ósea roja 10-30% de células.
2. El pico de PIg en suero es menor que la cantidad indicada anteriormente.
3. Lesiones óseas líticas.
4. La concentración de IgM normal es inferior a 0,5 g/L, la de IgA es inferior a 1 g/L o la de IgG es inferior a 0,6 g/L.

Para diagnosticar el mieloma múltiple se requieren al menos 1 criterio mayor y 1 menor o 3 criterios menores con la presencia obligatoria de los criterios enumerados en los puntos 1 y 2.

Para determinar el estadio del mieloma se utiliza el sistema de estandarización de Durie-Salmon, que refleja el volumen del daño tumoral.

Todos los grupos de mieloma se dividen en subclases según el estado de la función renal: A: concentración sérica de creatinina inferior al 2 mg% (176,8 μmol/l); B: superior al 2 mg%. En el mieloma, una concentración elevada de β2 microglobulina sérica (superior a 6000 ng/ml) sugiere un pronóstico desfavorable, al igual que una actividad elevada de LDH (superior a 300 UI/l, con una temperatura de reacción de 30 °C), anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia, hipoalbuminemia y un gran volumen tumoral.

Las enfermedades de cadenas ligeras (mieloma de Bence Jones) representan aproximadamente el 20 % de los casos de mieloma. En este último, solo se forman cadenas ligeras libres, que se detectan en la orina (proteína de Bence Jones), en ausencia de Ig patológica sérica (gradiente M).

Etapas del mieloma múltiple

Escenario	Criterios	Masa tumoral (número de células), x10 12 /m 2
I	Mieloma pequeño si se cumplen los siguientes criterios: La concentración de hemoglobina en la sangre es superior a 100 g/l; La concentración de calcio total en el suero sanguíneo es normal (<3 mmol/l); No se observan cambios óseos en la radiografía o se observa plasmocitoma solitario en el hueso; Baja concentración de paraproteínas en el suero sanguíneo (IgG por debajo de 50 g/l, IgA por debajo de 30 g/l); Cadenas L (proteína de Bence Jones) en orina menos de 4 g/24 h	<0,6
II	Mieloma intermedio (los criterios están entre los estadios I y III)	0,6-1,2
III	Mieloma mayor con uno o más de los siguientes criterios: La concentración de hemoglobina en la sangre es inferior a 85 g/l; La concentración total de calcio sérico es superior a 12 mg% (3 mmol/L); Daños esqueléticos extensos o fracturas importantes; Alta concentración de paraproteínas en el suero sanguíneo (IgG más de 70 g/l, IgA más de 50 g/l); Cadenas L (proteína de Bence Jones) en orina más de 12 g/24 h.	>1,2

Las variantes inmunoquímicas raras de la enfermedad del mieloma incluyen el mieloma no secretor, en el que las paraproteínas solo se pueden detectar en el citoplasma de las células de mieloma, así como los mielomas diclonales y el mieloma M.

La macroglobulinemia de Waldenström es una leucemia subleucémica crónica de origen B, representada morfológicamente por linfocitos, células plasmáticas y todas las formas transicionales de células que sintetizan PIgM (macroglobulina). El tumor presenta un bajo grado de malignidad. En la médula ósea roja, se detecta la proliferación de pequeños linfocitos basófilos (linfocitos plasmocitoides) y aumenta el número de mastocitos. Un electroforegrama de proteínas séricas revela un gradiente M en la zona de β o γ-globulina; con menor frecuencia, la paraproteína no migra en un campo eléctrico, permaneciendo en su lugar. Inmunoquímicamente, se trata de PIgM con un tipo de cadenas ligeras. La concentración de PIgM en el suero sanguíneo en la macroglobulinemia de Waldenström oscila entre 30 y 79 g/l. La proteína de Bence Jones se encuentra en la orina en el 55-80% de los pacientes. La concentración de Ig normal en sangre disminuye. La insuficiencia renal se desarrolla con poca frecuencia.

Linfomas. Los linfomas secretores de IgM son los más frecuentes, seguidos por los linfomas paraproteinémicos que secretan IgG. Los linfomas con paraproteinemia por IgA se detectan en muy raras ocasiones. En la mayoría de los pacientes con linfomas se observa una disminución de la concentración de Ig normal (generalmente leve).

Las enfermedades de las cadenas pesadas son linfomas de células B que producen fragmentos monoclonales de cadenas pesadas de Ig. Son muy poco frecuentes. Existen cuatro tipos de enfermedades de las cadenas pesadas: α, γ, μ y δ. La enfermedad de las cadenas pesadas γ suele presentarse en hombres menores de 40 años y se caracteriza por hepatomegalia, bazo y ganglios linfáticos, inflamación del paladar blando y la lengua, eritema y fiebre. Generalmente no se desarrolla destrucción ósea. La concentración de globulina patológica en el suero sanguíneo es baja y la VSG es normal. En la médula ósea se encuentran células linfoides y plasmáticas de diversos grados de madurez. La enfermedad progresa rápidamente y causa la muerte en pocos meses. Se detecta principalmente en ancianos y se manifiesta con mayor frecuencia por hepatoesplenomegalia. El sustrato tumoral son elementos linfoides de madurez variable. Se han descrito casos aislados de enfermedad de las cadenas pesadas δ, que se presenta como mieloma. La enfermedad de las cadenas pesadas α es la forma más común y se presenta principalmente en niños y menores de 30 años. El 85 % de los casos se registran en la región mediterránea. La inmunoelectroforesis en suero sanguíneo y orina es el único método para diagnosticar la enfermedad, ya que el gradiente M clásico en el electroferograma de proteínas séricas suele estar ausente.

Las paraproteinemias reactivas se presentan ante una predisposición genética en respuesta a infecciones bacterianas y víricas (hepatitis, infección por CMV) o invasiones parasitarias (leishmaniasis, toxoplasmosis, esquistosomiasis). Esta forma de inmunoglobulina monoclonal se ha registrado en el trasplante de órganos, el tratamiento con citostáticos y las inmunodeficiencias hereditarias o adquiridas. Las paraproteinemias transitorias se caracterizan por bajas concentraciones séricas de IgP y ausencia o trazas de proteína de Bence Jones en la orina.

La paraproteinemia asociada acompaña a diversas enfermedades en cuya patogenia intervienen mecanismos inmunitarios: enfermedades autoinmunes, tumores e infecciones crónicas. Entre estas enfermedades se incluyen la amiloidosis AL y la crioglobulinemia.

Las paraproteinemias idiopáticas se presentan en personas mayores y pueden corresponder a un premieloma. En estos casos, es necesario un examen exhaustivo para identificar la etapa inicial de la enfermedad y una observación dinámica a largo plazo.

Los signos de paraproteinemia benigna incluyen: ausencia de proteína de Bence Jones, cambios en la concentración de Ig normal, el número de células plasmáticas en el aspirado de médula ósea menos del 15%, linfocitos menos del 20%, la concentración de paraproteína sérica por debajo de 30 g/L.

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