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Metabolismo de los fármacos en el hígado
Último revisado: 04.07.2025
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Fase 1
El principal sistema metabolizador de fármacos se localiza en la fracción microsomal de los hepatocitos (en el retículo endoplasmático liso). Incluye monooxigenasas de función mixta, la citocromo C reductasa y el citocromo P450. El cofactor es el NADP reducido en el citosol. Los fármacos experimentan hidroxilación u oxidación, lo que aumenta su polarización. Una reacción alternativa de fase 1 es la conversión de etanol en acetaldehído por las alcohol deshidrogenasas, presentes principalmente en el citosol.
La inducción enzimática es causada por barbitúricos, alcohol, anestésicos, hipoglucemiantes y anticonvulsivos (griseofulvina, rifampicina, glutetimida), fenilbutazona y meprobamato. La inducción enzimática puede ser la causa de hepatomegalia tras el inicio del tratamiento farmacológico.
Fase 2
La biotransformación que experimentan los fármacos o sus metabolitos consiste en su conjugación con pequeñas moléculas endógenas. Las enzimas que garantizan esto no son específicas del hígado, pero se encuentran en él en altas concentraciones.
Transporte activo
Este sistema se ubica en el polo biliar del hepatocito. El transporte se realiza con consumo de energía y depende del grado de saturación de la sustancia transportada.
Excreción biliar u urinaria. Los productos de la biotransformación de fármacos pueden excretarse por la bilis o la orina; el método de excreción depende de numerosos factores, algunos de los cuales aún no se han estudiado. Las sustancias altamente polares, así como los metabolitos que se han vuelto más polares tras la conjugación, se excretan inalterados por la bilis. Las sustancias con un peso molecular superior a 200 kDa también se excretan por la bilis. Cuanto menor sea el peso molecular de la sustancia, mayor será su excretación por la orina.
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Sistema del citocromo P450
El sistema de hemoproteína P450, ubicado en el retículo endoplasmático de los hepatocitos, metaboliza fármacos y produce metabolitos tóxicos. Se han identificado al menos 50 isoenzimas del sistema P450, y sin duda existen más. Cada una de estas enzimas está codificada por un gen independiente. En humanos, el metabolismo de fármacos lo proporcionan los citocromos pertenecientes a tres familias: P450-I, P450-II y P450-III. Cada molécula del citocromo P450 tiene un sitio de sustrato único que puede unirse a los fármacos (pero no a todos). Cada citocromo es capaz de metabolizar varios fármacos. Las diferencias genéticas en la actividad catalítica de la enzima pueden provocar el desarrollo de idiosincrasia hacia el fármaco. Por ejemplo, con la expresión anormal de la isoenzima P450-I I-D6, se observa un deterioro del metabolismo de la debrisoquina (un fármaco antiarrítmico). El mismo sistema enzimático metaboliza la mayoría de los betabloqueantes y neurolépticos. El metabolismo alterado de la debrisoquina se puede identificar detectando regiones de genes mutantes del citocromo P450-II-D6 mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), lo que aumenta la esperanza de que en el futuro sea posible predecir reacciones patológicas a los medicamentos.
La isoenzima P450-II-E1 está involucrada en la formación de productos electrofílicos del metabolismo del paracetamol.
La isoenzima P450-III-A participa en el metabolismo de la ciclosporina, así como de otros fármacos, especialmente la eritromicina, los esteroides y el ketoconazol. El polimorfismo de la isoenzima P450-II-C afecta el metabolismo de la mefenitoína, el diazepam y muchos otros fármacos.
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Inducción enzimática e interacciones farmacológicas
Un aumento en el contenido de enzimas del citocromo P450 como resultado de la inducción conlleva un aumento en la producción de metabolitos tóxicos. Se observó que, en el hígado trasplantado, la expresión de las enzimas P450 y su inducción por fenobarbital se conservan en los hepatocitos, independientemente de su posición en el acino o del estado de los sinusoides.
Cuando dos fármacos activos compiten por el mismo sitio de unión en una enzima, el metabolismo del fármaco con menor afinidad se ralentiza y su duración de acción se prolonga.
El etanol induce la síntesis de P450-II-E1 y, por lo tanto, aumenta la toxicidad del paracetamol. Esta toxicidad también aumenta con el tratamiento con isoniazida, que también induce la síntesis de P450-II-E1.
La rifampicina y los esteroides inducen la isoenzima P450-III-A, que metaboliza la ciclosporina. Esto explica la disminución de la concentración sanguínea de ciclosporina cuando se administran en combinación con estos fármacos. La ciclosporina, el FK506, la eritromicina y el ketoconazol compiten por el sitio de unión de la isoenzima P450-III-A, por lo que, al prescribirse estos fármacos, la concentración sanguínea de ciclosporina aumenta.
El omeprazol induce la isoenzima P450-IA. Esta isoenzima desempeña un papel importante en la biotransformación de procarcinógenos, carcinógenos y muchos fármacos. Es posible que el consumo de omeprazol aumente el riesgo de desarrollar tumores.
En el futuro, será posible determinar los perfiles de P450 e identificar a las personas con alto riesgo de reacciones adversas a medicamentos. Se pueden utilizar inhibidores o inductores selectivos para modificar el perfil de P450.
Hepatotoxicidad inmunitaria
El metabolito puede ser un hapteno para las proteínas de las células hepáticas y causarles daño inmunitario. Las enzimas del sistema P450 pueden participar en este proceso. Existen varias isoenzimas del P450 en la membrana del hepatocito, cuya inducción puede conducir a la formación de anticuerpos específicos y al daño inmunitario del hepatocito.
En la hepatitis causada por halotano, se detectan en el suero de los pacientes anticuerpos contra las proteínas microsomales del hígado dañadas por este fármaco.
La idiosincrasia a los diuréticos y al ácido tienílico se acompaña de la aparición de autoanticuerpos que interactúan con los microsomas hepáticos y renales (anti-LKM II). El antígeno al que se dirigen estos anticuerpos pertenece a la familia P450-II-C, que también participa en la metabolización del ácido tienílico.