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Metabolismo de drogas en el hígado
Último revisado: 25.06.2018
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Fase 1
El sistema principal que metaboliza los fármacos se encuentra en la fracción microsomal de los hepatocitos (en el retículo endoplásmico liso). Incluye monooxigenasas con una función mixta, citocromo C-reductasa y citocromo P450. El cofactor es el NADPH reducido en el citosol. Los medicamentos se someten a hidroxilación u oxidación, lo que proporciona un aumento en su polarización. Una reacción alternativa de la fase 1 es la conversión de etanol en acetaldehído usando alcohol deshidrogenasas, que se detectan principalmente en el citosol.
Inducción enzimática causada barbitúricos, alcohol, anestésicos, anticonvulsivos, y hipoglucémico (griseofulvina, rifampicina, glutetimid), fenilbutazona y meprobamato. La inducción de enzimas puede ser la causa de un aumento en el hígado después del inicio de la terapia con medicamentos.
Fase 2
La biotransformación a la que están expuestos los fármacos o sus metabolitos consiste en su conjugación con pequeñas moléculas endógenas. Las enzimas que lo proporcionan no son específicas para el hígado, pero se encuentran en altas concentraciones.
Transporte activo
Este sistema está ubicado en el polo biliar del hepatocito. El transporte se lleva a cabo con el consumo de energía y depende del grado de saturación con la sustancia transportada.
Excreción con bilis u orina. Los productos de biotransformación de drogas pueden excretarse con bilis u orina; La forma de aislar está determinada por muchos factores, algunos de los cuales aún no se han estudiado. Las sustancias altamente polares, así como los metabolitos que se han vuelto más polares después de la conjugación, se excretan con la bilis en forma inalterada. Las sustancias con una masa molecular superior a 200 kDa también se excretan con bilis. Cuanto menor es el peso molecular de la sustancia, más se excreta en la orina.
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Sistema de citocromo P450
El sistema de hemoproteína P450, ubicado en la red de hepatocitos endoplasmáticos, proporciona un metabolismo de fármacos; al mismo tiempo, se forman metabolitos tóxicos. Se han identificado al menos 50 isoenzimas del sistema P450, y no hay duda de que hay aún más de ellas. Cada una de estas enzimas está codificada por un gen separado. En humanos, el metabolismo de las drogas es proporcionado por citocromos que pertenecen a tres familias: P450-I, P450-II y P450-III. Cada molécula del citocromo P450 tiene un sitio único para el sustrato, capaz de unir fármacos (pero no todos). Cada citocromo puede metabolizar varias drogas. En este caso, las diferencias genéticas en la actividad catalítica de la enzima pueden causar el desarrollo de idiosincrasia en el fármaco. Por ejemplo, la expresión anormal de la isoenzima P450-I I-D6 muestra un empeoramiento del metabolismo de la debrisoquina (fármaco antiarrítmico). El mismo sistema enzimático es metabolizado por la mayoría de los bloqueadores beta y antipsicóticos. La alteración del metabolismo de la debrisoquina se puede determinar al revelar los sitios de los genes mutantes del citocromo P450-II-D6 mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Esto nos permite esperar que en el futuro sea posible predecir las reacciones patológicas a las drogas.
La isoenzima P450-II-E1 está involucrada en la formación de productos electrofílicos del metabolismo del paracetamol.
Isozima P450-III-A participa en el metabolismo de la ciclosporina, así como de otros medicamentos, especialmente eritromicina, esteroides y ketoconazol. El polimorfismo de la isoenzima P450-II-C afecta el metabolismo de mefenitina, diazepam y muchas otras drogas.
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Inducción de enzimas e interacciones medicamentosas
Un aumento en el contenido de enzimas del sistema del citocromo P450 como resultado de la inducción conduce a un aumento en la producción de metabolitos tóxicos. Se reveló que en la expresión hepática trasplantada de las enzimas del sistema P450 y su inducción por fenobarbital se retienen en los hepatocitos, independientemente de su posición en el acino o el estado de los sinusoides.
Cuando dos medicamentos activos compiten por un sitio de unión en la enzima, el metabolismo del fármaco con menos afinidad se ralentiza y su duración aumenta.
El etanol induce la síntesis de P450-II-E1 y por lo tanto aumenta la toxicidad del paracetamol. La toxicidad del paracetamol también está aumentando con la isoniazida, que también induce la síntesis de P450-II-E1.
La rifampicina y los esteroides inducen la ciclosporina que metaboliza P450-III-A. Esto explica la disminución en el nivel de ciclosporina en la sangre cuando se toma en combinación con estos medicamentos. La ciclosporina, FK506, la eritromicina y el ketoconazol compiten por el sitio de unión de la isoenzima P450-III-A, por lo que el nivel de ciclosporina en la sangre aumenta con la administración de estos fármacos.
Omeprazol induce P450-IA. Esta isoenzima juega un papel importante en la biotransformación de procarcinógenos, carcinógenos y muchas sustancias medicinales. Quizás tomar omeprazol aumenta el riesgo de desarrollar tumores.
En el futuro, será posible identificar los perfiles de P450 e identificar a las personas con alto riesgo de reacciones adversas a los medicamentos. Para modificar el perfil P450, se pueden usar inhibidores selectivos o inductores.
Hepatotoxicidad inmune
Metabolite puede ser un hapteno para las proteínas de las células del hígado y causar su daño inmune. Las enzimas del sistema P450 pueden participar en este proceso. En la membrana de los hepatocitos hay varias isoenzimas P450, cuya inducción puede conducir a la formación de anticuerpos específicos y daño inmune al hepatocito.
En la hepatitis causada por el halotano, los anticuerpos a los microsomas de proteínas hepáticas, dañados por este medicamento, se detectan en el suero de los pacientes.
La idiosincrasia con los diuréticos y el ácido tienílico se acompaña de la aparición de autoanticuerpos que interactúan con los microsomas hepáticos y renales (anti-LKM II). El antígeno al que se dirigen estos anticuerpos pertenece a la familia P450-II-C, que también participa en la metabolización del ácido tienílico.