Nuevas posibilidades en el tratamiento de hemangiomas infantiles con propranolol

El hemangioma infantil (IG) es un tumor vascular benigno común que se presenta principalmente en bebés prematuros y hembras, con localización principalmente en la cabeza y el cuello. La incidencia entre los recién nacidos a término es, según diferentes autores, de 1.1-2.6% a 10-12%. El hemangioma infantil se determina al nacer o poco después. Una característica del hemangioma infantil es la posibilidad de un crecimiento rápido durante las primeras semanas y meses de vida con la formación de un defecto estético general y una violación de las funciones vitales.

Los hemangiomas son parte de un gran grupo de anomalías vasculares. Durante el estudio de esta patología, se han desarrollado muchas clasificaciones diferentes. Este trabajo se basa en la clasificación internacional aceptada por la Sociedad Internacional para el Estudio de Anomalías Vasculares (ISSVA), según la cual todas las anomalías vasculares deben dividirse en tumores vasculares y malformaciones vasculares (malformaciones).

El hemangioma infantil es el tumor vascular más común. Los hemangiomas congénitos (HH) son similares a los hemangiomas infantiles. Su característica es el crecimiento intrauterino máximo del tumor, que a menudo alcanza tamaños grandes al nacer y puede tener focos de necrosis como una manifestación de regresión espontánea que ya ha comenzado.

Por tumores vasculares raramente vistos deben incluir «tufted» Angioma y hemangioendotelioma kaposhiformnye, que se pueden combinar con el consumo de trombocitopenia (síndrome Casa - Bach - Merritt).

Las malformaciones vasculares generalmente no se observan al nacer ni se enmascaran para los hemangiomas. Para ellos, ni la regresión espontánea ni el rápido crecimiento son característicos. El aumento de la lesión es posible durante los períodos de estiramiento fisiológico.

En su desarrollo, el hemangioma infantil se somete a cuatro fases. La primera fase (proliferación rápida) se caracteriza por un crecimiento rápido, luego el crecimiento del tumor se ralentiza y comienza una fase de proliferación lenta. Durante la fase de estabilización, el tumor no crece, pero durante la fase de involución sufre un desarrollo inverso.

En la mayoría de los pacientes, la fase de proliferación rápida dura de 1 a 4 meses, la fase de proliferación lenta - hasta 6 meses, hasta un año - la fase de estabilización y después de un año - la fase de involución.

El crecimiento patológico de las células endoteliales juega un papel clave en la patogénesis del hemangioma infantil. En el proceso de embriogénesis, los vasos sanguíneos y las células sanguíneas se forman a partir del mesodermo. Bajo la influencia de activadores específicos de la angiogénesis hemangioblastos diferencian en mesodermo y de condensación desigual, forma grupos angiogénicos: células endoteliales forman células de banda exterior angiogénico, y las células rojas de la sangre - desde el interior.

El hemangioma infantil se deriva de hemangioblastos. Las células de hemangiomas expresan marcadores de células hemopoyéticas y endoteliales. Grupo angiogénico Posteriormente diferenciada se convierte en un tubo vascular primario (vasculogénesis) y el crecimiento adicional tiene lugar ya formada vascular Tubos de su asociación en una red vascular cerrado (angiogénesis). La angiogénesis normal termina completamente el nacimiento y se reanuda sólo durante períodos de crecimiento rápido, en ciertas enfermedades y condiciones (isquemia, trauma) como una respuesta compensatoria, así como en diversas condiciones patológicas (por ejemplo, en tumores).

Regulación de la angiogénesis - es un proceso multifactorial compleja, pero como los principales reguladores de los dos factores pueden ser identificados: VEGF - factor de crecimiento endotelial vascular, que depende de la fase y la FRF - factor de crecimiento de fibroblastos, que se eleva en la rápida proliferación de fase y reduce y luego desaparece completamente fases de estabilización e involución.

En el 85-90% de los casos, los hemangiomas infantiles experimentan una regresión espontánea antes del inicio de la edad escolar, mientras que en la fase de involución los marcadores tumorales se determinan mediante marcadores de apoptosis. El mecanismo del inicio de la reducción del hemangioma infantil no está claro. Se sabe que su reducción se asocia con un aumento en el número de mastocitos y un aumento de cinco veces en el número de células apoptóticas, un tercio de las cuales son células endoteliales.

En el 10-15% de los casos de hemangiomas infantiles requerir la intervención en la fase proliferativa de la vida en peligro debido a la localización (el tracto respiratorio), complicaciones locales (ulceración y hemorragia), defecto cosmético grueso y traumatización psicológico.

Hasta ahora, la terapia del hemangioma infantil ha sido suficientemente estandarizada, bastante larga y en dosis altas se usaron glucocorticoides (prednisolona o metilprednisolona). Con la ineficacia de la terapia hormonal, se recetó un medicamento de segunda línea, el interferón, y su ineficacia, la vincristina.

Los glucocorticoides son particularmente efectivos en la fase de proliferación temprana a un alto nivel de VEGF, que es el principal objetivo para los esteroides. Inhiben el crecimiento del tumor y reducen su tamaño. La frecuencia de estabilización y remisión incompleta alcanza 30-60% con los primeros signos de mejoría solo en la 2-3ª semana. La prednisolona per os generalmente se administra a una dosis de 5 mg / kg durante 6-9 semanas, luego a una dosis de 2-3 mg / kg durante 4 semanas más, la recepción alterna durante las próximas 6 semanas. Los esteroides con este régimen de dosificación deben cancelarse gradualmente para evitar la crisis suprarrenal y la renovación del crecimiento del hemangioma.

El interferón alfa-2a o 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ unidades / m2) induce involución temprana de hemangiomas grandes, el bloqueo de la migración de células endoteliales y de músculo liso, y fibroblastos mediante la reducción de la producción de colágeno y el factor de crecimiento de fibroblastos básico con los primeros signos de regresión después de 2-12 ned. Tratamiento

La efectividad de vincristina es cercana al 100% con un régimen de dosificación de 0.05-1 mg / m ² una vez a la semana con signos iniciales de involución después de 3 semanas de tratamiento.

Sin embargo, cuando se usan medicamentos estándar, a menudo ocurren efectos secundarios graves. En el tratamiento de la prednisolona: cataratas, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, diabetes, esteatosis del hígado; interferón - fiebre, mialgia, leucopenia, anemia hemolítica, neumitis, nefritis intersticial; vincristina: estreñimiento, dolor en la mandíbula inferior, neuropatía periférica, mielotoxicidad.

Los métodos alternativos de tratamiento de los hemangiomas infantiles son la cirugía láser, los esclerosantes y las sustancias embolizantes, la criodestrucción, la cirugía o sus diversas combinaciones. Sin embargo, en estos casos no siempre es posible lograr el resultado deseado.

Por lo tanto, la nueva información sobre un agente prometedor para la farmacoterapia de la hiperplasia vascular, propranolol, que durante mucho tiempo se ha conocido como un fármaco antihipertensivo, fue de gran interés.

El propranolol es un betabloqueante no selectivo con efecto antianginoso, hipotensor y antiarrítmico. No selectivo de bloqueo beta-adrenoceptor, tiene una cronotrópico negativo, dromo-, BATM y efectos inotrópicos (ritmo cardiaco se ralentiza, inhibe la conducción y excitabilidad y reduce la contractilidad del miocardio).

Durante muchos años, el propranolol se ha utilizado no solo en adultos para el tratamiento de la hipertensión, sino también en niños con patología cardíaca para la corrección de cardiopatías congénitas y arritmias. Durante el tratamiento de la patología cardíaca en niños, el personal del hospital de Burdeos (Francia), dirigido por el Dr. S. Leaute-Labreze, descubrió que el propranolol puede inhibir el crecimiento y causar una regresión con hemangiomas. En un niño con una patología combinada - miocardiopatía hipertrófica obstructiva y hemangioma nasal persistente, al día siguiente del inicio del tratamiento con propanol, se observó que el tumor se volvió más suave y más oscuro.

La dosis de corticosteroides, que se usaron para tratar el hemangioma con poco éxito, se redujo, pero el tumor continuó disminuyendo. Después del cese del tratamiento con corticosteroides, el crecimiento del hemangioma no se reanudó, y su superficie se volvió completamente plana en el mes 14. Vida del niño

La segunda observación en el mismo hospital se realizó en un niño con hemangioma capilar pediátrico superficial localizado en el lado derecho de la cabeza, que no permitió abrir el ojo derecho. A pesar del tratamiento con corticosteroides, el tumor continuó aumentando. Además, la resonancia magnética reveló la presencia de estructuras intraarticulares que causan la compresión de la tráquea y el esófago. La ecografía realizada al paciente mostró un aumento en el gasto cardíaco, en relación con lo cual se inició el tratamiento con propranolol en una dosis de 2 mg / kg / día. Siete días después, el niño pudo abrir su ojo derecho, y la formación cerca de la glándula parótida disminuyó significativamente en tamaño. El tratamiento con prednisolona se interrumpió al cuarto mes. La vida del niño, la reaparición del crecimiento no surgió. Para el noveno mes. El ojo derecho se abrió de manera satisfactoria y no hubo una discapacidad visual grave.

Después de que se recibió el consentimiento informado por escrito de los padres, se administró propranolol a nueve niños más con hemangiomas capilares infantiles graves o desfigurantes. En todos los pacientes, 24 horas después del inicio del tratamiento, se observó un cambio de color con hemangiomas de intensamente rojo a violeta y un notable ablandamiento de la lesión. Después de eso, los hemangiomas continuaron retrocediendo hasta que se volvieron casi planos, con telangiectasia residual de la piel. No se informaron efectos secundarios sistémicos.

Los empleados del Hospital Clínico Infantil de Zurich (Suiza) realizaron un análisis retrospectivo de los datos entre diciembre de 2008 diciembre de 2009 sobre la eficacia de propranolol como tratamiento de primera línea para la hiperplasia vascular, así como su impacto en la hemodinámica. La evaluación se llevó a cabo en un grupo homogéneo de niños con hemangiomas proliferativos problemáticos frente al tratamiento con propranolol (2 mg / kg / día). Los hemangiomas problemáticos se definieron como hemangiomas, lo que inevitablemente implica defectos funcionales o cosméticos en ausencia de tratamiento. Los pacientes no mayores de 9 meses de edad que se sometieron a un examen nosocomial completo de 2 días se incluyeron en el estudio, siempre que no hubiera terapia con corticosteroides previa. Los padres de los pacientes tenían que dar su consentimiento para el uso del medicamento para fines indirectos. Además del tratamiento con propranolol, tratamiento alternativo o adyuvante no se llevó a cabo (dos lactantes previamente realizaron sin éxito la terapia con láser - sus tumores continuaron aumentando en tamaño).

El resultado se estimó a partir de fotografías usando una escala análoga visual (EVA), de acuerdo con la ecografía y, de ser necesario, un examen oftalmológico. La susceptibilidad a la terapia y los parámetros hemodinámicos se registraron desde el comienzo de la terapia durante un período prolongado a tiempos fijos. Veinticinco niños fueron incluidos en el estudio (edad promedio de 3.6 (1.5-9.1) meses). El tiempo medio de seguimiento fue de 14 (9-20) meses. Y 14 pacientes completaron el tratamiento a una edad promedio de 14,3 (11.4-22.1) meses. Con una duración promedio del tratamiento de 10.5 (7.5-16) meses. En todos los pacientes después de 7 meses. Se observó una disminución significativa en la intensidad de la tinción de hemangioma (hasta -9 en VAS) y una disminución significativa en la hiperplasia (hasta -10 VAS). El grosor de las lesiones detectadas por ultrasonido, al comienzo del tratamiento y después de 1 mes, promedió 14 (7-28) mm y 10 (5-23) mm, respectivamente. En niños con lesiones de los sitios perioculares, el astigmatismo y la ambliopía se eliminaron en 8 semanas. La tolerabilidad general del fármaco fue buena, no se observaron cambios hemodinámicos. , eventos adversos generales durante el tratamiento con propranolol es muy pequeño comparado con graves efectos secundarios de los corticosteroides y el interferón-a (desarrollo diplejía espástica con una probabilidad de 25%). No hubo diferencias significativas en la susceptibilidad entre los hemangiomas profunda y superficial, sino que crea una cierta impresión de que los hemangiomas superficiales dejan tras de cambios teleangiektazicheskie en la piel, mientras que los hemangiomas profundos son más propensos a desaparecer por completo.

En dos de los 14 pacientes que se sometieron a tratamiento, se observó un ligero recrecimiento y oscurecimiento de la hiperplasia 8 semanas después del cese de la terapia. Estos pacientes fueron reasignados al tratamiento con propranolol 11 y 8.5 meses. Respectivamente con un resultado exitoso. Las recaídas, aparentemente, ocurrieron en aproximadamente 20-40% de los casos. Es digno de mención que el crecimiento repetido de hemangiomas después de suspender el tratamiento también se observó en niños mayores de 12-14 meses, es decir, en un momento en que se cree que se ha completado la proliferación de hiperplasia. Este fenómeno inesperado puede indicar que el propranolol inhibe el crecimiento natural de los hemangiomas. Los signos que indican la posibilidad de reanudación del crecimiento después de la interrupción del tratamiento aún no se conocen. Sin embargo, las recurrencias de los hemangiomas generalmente ocurren con facilidad y los pacientes responden bien a la terapia repetida.

Los criterios estrictos para la selección difirieron en la investigación de los médicos suizos, que describieron grupos de pacientes de diferentes edades que tenían diferentes etapas y corrientes de hemangiomas y recibieron terapia alternativa junto con propranolol. Se confirmó el excelente efecto y la buena tolerabilidad del propranolol y se propuso su uso como fármaco de primera línea para el tratamiento de los hemangiomas infantiles.

J. Goswamy y col. Informó el uso de propranolol (2 mg / kg / día, dividido en 3 dosis) en 12 niños (9 niñas) con una edad promedio de 4,5 meses durante 1-9 semanas. (en promedio, 4 semanas), que fueron tratados previamente con corticosteroides como terapia de primera línea. No hubo efectos secundarios en el tratamiento de propranolol, con la excepción de la bradicardia transitoria en un paciente, que desapareció por sí sola. Los autores creen que el propranolol puede ser la opción preferida para el tratamiento del hemangioma infantil como fármaco de primera línea.

Resultados similares fueron obtenidos por YBJin et al. En un estudio prospectivo del uso de propranolol como el fármaco de primera línea para el tratamiento del hemangioma infantil en 78 niños con una edad promedio de 3.7 meses (1.1-9.2 meses). La terapia duró un promedio de 7.6 meses (2.1-18 meses). Después de una semana de tratamiento, se observó una regresión del hemangioma en el 88.5% de los casos y después de 1 mes. - en 98.7%. Antes del tratamiento, la ulceración con hemangiomas se produjo en 14 pacientes, se llevó a cabo después de 2 meses. Tratamiento con propranolol. Los débiles efectos secundarios del propranol fueron en 15.4% de los casos, el crecimiento repetido de hemangiomas luego de la interrupción del tratamiento - en 35.9%.

A. Zvulunov y col. Informaron los resultados de propronololom tratamiento (2,1 mg / kg / día, intervalo de 1,5 a 3 mg / kg / día durante 1-8 meses., una media de 3,6 meses.) 42 niños enfermos (edades 7 a 12 meses) con hemangiomas en la fase posproliferativa. El índice de la escala visual de los hemangiomas como resultado del tratamiento disminuyó de 6.8 a 2.6 (p <0.001). Antes del tratamiento, el valor de este indicador disminuyó en un 0,4% en el mes y en el tratamiento con propranolol en un 0,9% (p <0,001). Los efectos secundarios fueron menores y se observaron en 4 pacientes: 2 tenían trastornos del sueño transitorios, 1 tenía disnea transitoria y 1 tenía somnolencia. En ningún caso fue necesario interrumpir el tratamiento con propranolol. Basándose en estos resultados, los autores hacen una conclusión razonable que el propranolol es únicamente eficaz en hemangiomas tratamiento y se puede recomendar como un fármaco de primera línea para el tratamiento de hemangiomas infantiles no sólo de proliferación, sino también en fase postproliferativnoy.

Por lo tanto, según la literatura, los resultados del uso de propranolol en el hemangioma infantil durante 3 años indican las ventajas obvias de este fármaco sobre la prednisolona, el interferón y la vincristina usados anteriormente:

• suspensión no solo del crecimiento, sino también de una reducción en el tamaño del tumor con un resultado del 100%;
• los primeros signos de mejoría (cambios en el color y la densidad del tumor) desde el primer día de tratamiento;
• una reducción significativa en el curso temporal del curso natural del hemangioma infantil;
• la posibilidad de cancelación de glucocorticoides;
• menos duración del tratamiento;
• recaída rara y recurrente;
• menos número y facilidad de efectos secundarios;
• baratura de la droga;
• mecanismo de acción multidireccional.

Consideremos con más detalle el mecanismo de acción del propranolol. El propranolol causa un estrechamiento de los vasos del hemangioma. Como es bien conocido, que está regulada por diversos factores endógenos, entre los que el papel clave desempeñado por la adrenalina neurotransmisor del sistema nervioso autónomo que puede causar vasoconstricción mediante la activación de los receptores beta1-adrenérgicos, o la vasodilatación mediante la activación de los receptores beta2-adrenérgicos. Dependiendo de la presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono, el tono de los vasos aumenta o disminuye en consecuencia. Además, el tono se regula y otros mediadores que o bien constreñir los vasos (la endotelina-1, angiotensina II, vasopresina) o en expansión ellos (prostaciclina, óxido nítrico y dopamina).

Efecto de la adrenalina causada por la activación de los receptores adrenérgicos beta2-mediada por una cascada de señal de transmisión bioquímica vasodilatadora. Los receptores beta2 activados por adrenalina interactúan con la proteína Gs en las células endoteliales. Esta proteína de unión a GTP trimérica en la interacción con el receptor se descompone a una subunidad, que es se activa el intercambio de GDP por GTP, y beta-gamma-subunidad (puede poseer actividad intrínseca), la subunidad A interactúa con enzima adenilato ciclasa de membrana. La adenilato ciclasa cataliza la conversión de ATP en AMP cíclico (AMPc), que sirve como un segundo mensajero y activa a la proteína quinasa A (AMPc dependiente de quinasa A). La subunidad catalítica activa una quinasa fosforila varias proteínas que son sus sustratos. Así, hay una transferencia de un grupo fosfato del ATP a residuo de aminoácido específico (serina o treonina). En las células endoteliales, activa A-quinasa estimula NO-sintasa, lo que conduce a un aumento de la producción de NO y la liberación. NO se difunde en las células musculares lisas, a su vez, activa la guanilato ciclasa soluble que cataliza la formación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Última activa la proteína quinasa G, que induce la relajación vascular a través de la fosforilación de la miosina.

El propranolol inhibe la acción vasodilatadora de la adrenalina al bloquear los receptores beta2-adrenérgicos. Como resultado del estrechamiento de los vasos sanguíneos, el flujo sanguíneo en el tumor disminuye, el color del tumor cambia y su intensidad se vuelve (más leve) 1-3 días después del inicio del tratamiento.

1. Vasodilatación. Control de tono vascular, agonista beta-adrenérgico causa vasodilatación a través de la liberación de NO. Por el contrario, los antagonistas beta-adrenérgicos, como el propranolol, causan vasoconstricción (al inhibir la síntesis y liberar NO).
2. Angiogénesis agonistas beta-adrenérgicos estimulan la síntesis de factores pro-angiogénicos (factores de crecimiento (VEGF y bFGF) y metaloproteinasas de matriz (MMP-2 y MMP-9)) y activar las cascadas pro-angiogénicos (ERK / MAPK), que se acompaña de aumento de la angiogénesis. Propranolol disminuye el nivel de proteína pro-angiogénicos e inhiben la cascada de ERK / MAPK, que se acompaña de una disminución de la angiogénesis.
3. Apoptosis agonistas beta-adrenérgicos inhiben la apoptosis con src. Por el contrario, los bloqueadores beta indican apoptosis.

El propranolol también reduce la expresión de VEGF. En la fase proliferativa de la formación de hemangioma aumenta colagenasa IV, factores proangiogénicos, factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y, en menor medida, el factor de crecimiento de fibroblastos. Con la involución del hemangioma, su formación disminuye. Inhibidor tisular de metaloproteinasa (TIMP) se expresa sólo en la fase de involución de los hemangiomas. Cuando la hipoxia aumenta la expresión de VEGF debido a un aumento del factor de transcripción, la hipoxia inducible HIF-la: deficiencia de oxígeno conduce a aumento de la concentración intracelular de HIF-la en forma activa. HIF-la induce la transcripción del gen VEGF, que resulta en aumento de la proliferación de las células endoteliales y que rodea proteasas secretadas (metaloproteasas), que son necesarios para la reorganización de las células extracelulares de diferenciación matriz vasculares coordinación (células endoteliales, células de músculo liso, pericitos) y la angiogénesis. Los vasos recién formados aumentan el suministro de oxígeno, lo que conduce a una disminución en la forma activa de los niveles de HIF-la y la posterior expresión de VEGF. En consecuencia, existen mecanismos fisiológicos para regular la angiogénesis cuando cambia la presión parcial del oxígeno.

Es importante destacar que la expresión de VEGF se controla no sólo la presión parcial de oxígeno (con la asistencia de HIF-la), sino también por la estimulación adrenérgica. Se ha demostrado que la epinefrina y la norepinefrina pueden inducir la expresión de VEGF. Src - es un mediador de la proteína quinasa A, que pertenece a la familia de la tirosina quinasa citoplasmática implicada en la cascada de transducción de señales de quinasas extracelulares de señal dependiente (ERK) / proteína quinasas mitogenstimuliruemyh (MAPK). ERK, y MAPK son serina / treonina quinasas fosforilan factores de transcripción nucleares que regulan la expresión de muchos genes implicados en el control de la proliferación. VEGF en sí tiene efectos pro-angiogénicos, al menos en parte, debido a la activación de la cascada ERK / MAPK. Por lo tanto, cuando la estimulación de la proliferación del adrenoceptor beta2 de las células endoteliales puede ser activado por dos mecanismos diferentes: el aumento de la actividad de la vía de señalización de ERK / MAPK (probablemente por src, receptor no celular) y la inducción de la liberación de VEGF, lo que en sí mismo puede activar la cascada de ERK / MAPK . Por lo tanto, los betabloqueantes, como el propranolol, que disminuyen la expresión de VEGF, inhiben la angiogénesis. Teniendo en cuenta que el trastorno proliferativo de células endoteliales es crítico en la patogénesis de los hemangiomas, la capacidad de inhibir la actividad de VEGF betabloqueantes puede explicarse por su efecto pronunciado sobre la proliferación de hemangiomas. Es interesante observar que se ha identificado un efecto similar para los corticosteroides que todavía se usan para tratar los hemangiomas.

Otra característica de los bloqueadores beta es su efecto sobre la actividad de metaloproteinasas de la matriz (MMP), relativa a las proteasas solubles y unidas a la membrana que cataliza la degradación y transformación de proteínas de matriz extracelular. Desempeñan un papel clave en los procesos fisiológicos y patofisiológicos tales como la proliferación de las células, su migración y adhesión, la embriogénesis, la cicatrización de heridas y la angiogénesis participa en el crecimiento tumoral y la metástasis. En condiciones fisiológicas, la actividad de MMP está regulada a diferentes niveles: transcripción, la activación de precursores inactivos (tsimogenov), la interacción con componentes de la matriz extracelular, y la inhibición de inhibidores endógenos tales como TIMP.

En niños con hemangiomas en la fase proliferativa, se revelaron niveles elevados de isoenzimas MMP-2 y MMP-9 en muestras de sangre y tejido. MMP-9 está involucrado en la migración de células endoteliales y tubulogénesis (la etapa inicial de la angiogénesis). Se ha demostrado que la inhibición de MMP-9 ralentiza la angiogénesis de las células endoteliales de los microvasos humanos.

Existe evidencia de que la expresión de MMP-9 y MMP-2 está regulada por beta-adrenoreceptores. La mayor expresión de MMP-2 y MMP-9, causada por agonistas (epinefrina y norepinefrina), es inhibida por el propranolol. La disminución en la expresión de propranolol de MMP-9 conduce a la inhibición de la tubulogénesis de las células endoteliales, que es el mecanismo del efecto antiangiogénico del propranolol.

Los procesos de apoptosis están regulados por varias capsas, procapsasas y proteínas de la familia de linfomas 2 de células B (bcl-2). Se observa un bajo nivel de apoptosis en la fase proliferativa en hemangiomas. Sin embargo, en la fase de involución, la frecuencia de la apoptosis aumenta 5 veces, y la expresión de la proteína bcl-2 que inhibe la apoptosis se reduce en paralelo. El bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos con propranolol puede inducir apoptosis en varias células: en células endoteliales o en células de cáncer de páncreas. Curiosamente, el bloqueador beta1-selectivo metoprolol tiene un efecto apoptótico mucho menos pronunciado y el bloqueador beta2-selectivo butoxamina induce fuertemente la apoptosis en comparación con el propranolol. En consecuencia, la inducción de la apoptosis puede ser otro mecanismo posible para la acción terapéutica del propranolol contra los hemangiomas infantiles.

Con todas las ventajas del propranolol, este, como cualquier otro remedio, no carece de deficiencias, efectos secundarios. Esta es una conocida bradicardia, hipotensión, bloqueo AV, broncoespasmo (generalmente en niños atópicos), síndrome de Raynaud, raramente - reacciones alérgicas en la piel.

Si tales violaciones están presentes inicialmente, esto es una contraindicación para el nombramiento de propranolol. De ahí la cuidadosa selección de pacientes antes de comenzar el tratamiento con este medicamento. El uso de bloqueadores beta debe evitarse durante la primera semana de vida, cuando los recién nacidos alcanzan gradualmente el nivel óptimo de ingesta de leche y las posibilidades de desarrollar hipoglucemia espontánea son altas. La mayoría de los bebés con hemangiomas que reciben tratamiento son mayores y tienen un estado nutricional suficiente.

Propranolol se utiliza en los niños pequeños para diversas indicaciones (hipertensión, defectos congénitos del corazón, taquicardia supraventricular, síndrome de intervalo QT alargado, hipertiroidismo) a una dosis de 8 mg / kg / día. En el tratamiento de los hemangiomas propranolol observado complicaciones como hipotensión, bradicardia sinusal y la hipoglucemia, que no tenía importancia clínica grave, pero señaló la necesidad de una vigilancia cuidadosa y seguimiento de todos los niños con propranolol en el tratamiento de los hemangiomas. Posibles efectos bungy de propranolol son mucho significación clínica mínima en comparación con los efectos secundarios graves (diplejía espástica) previamente usado drogas anti-angiogénicos tales como el interferón-a. Los efectos indeseables de la terapia con corticosteroides también son bien conocidos.

El régimen de dosificación propuesto de propranolol (2-3 mg / kg en 2-3 dosis) no tiene en cuenta las características individuales de los pacientes. El grado de biotransformación de propranolol difiere significativamente en diferentes pacientes, y en relación con esto, cuando se administra la misma dosis de la droga, se pueden obtener concentraciones que difieren entre sí por un factor de 10-20. Esto se debe al hecho de que el propranolol se metaboliza con la participación de la isoenzima CYP2D6 del citocromo B-450, que tiene un polimorfismo genético. Toda la población se divide en metabolizadores lentos, rápidos y normales. El resultado de la mutación del gen CYP2D6 puede ser la falta de síntesis de esta enzima, la síntesis de una proteína defectuosa que carece de actividad o con actividad reducida. La prevalencia de metabolizadores lentos entre diversos grupos étnicos varía mucho. Se sabe que en la población europea, incluidos los rusos, hay un 5-10% de ellos.

La importancia clínica de metabolismo lento - en aumentar el efecto asignado a las dosis terapéuticas habituales de propranolol y mucho más frecuente y temprano (debido a la disminución del aclaramiento) el desarrollo de efectos secundarios tales como hipotensión, bradicardia, bloqueo AV y broncoespasmo.

Los metabolizadores rápidos para CYP2D6 son portadores de un alelo mutante, que es una duplicación (duplicación) del gen CYP2D6.

En tales pacientes, se debe esperar una disminución en el efecto terapéutico debido a la biotransformación acelerada y la eliminación del fármaco, por lo que el propranolol debe administrarse a una dosis elevada de 3 mg / kg o más a menudo 4 veces al día.

Sin embargo, incluso a un nivel normal durante un largo periodo de metabolismo propranolol su aplicación conduce a una disminución en la biotransformación del fármaco, que se acompaña de un aumento de su medio período de eliminación. En consecuencia, se debe reducir la dosificación de frecuencia o para disminuir la dosis a 1 / 4-1 / 2 del valor inicial. Por consiguiente, sería apropiado en pacientes con hemangioma infantil antes de prescribir propranolol determinar la actividad inicial de CYP2D6, que identificará un grupo de personas con metabolismo lento, rápido y normal de propranolol para seleccionar el régimen de dosificación apropiado dado al paciente con el fin de optimizar la dosis de propranolol y su efecto terapéutico. Al mismo tiempo la imposibilidad de determinar isoenzimas del citocromo P450 puede comenzar el tratamiento con propranolol con dosis inicial de 1 mg / kg, con la recepción de frecuencia de 2 veces al día, y en ausencia de cambios pronunciados en la frecuencia cardíaca, la presión arterial o cualquier otro efecto secundario elevarla a el nivel recomendado de 2 mg / kg 3 veces al día.

Dado lo anterior, los autores sugieren las siguientes tácticas para controlar a los pacientes a los que se les receta propranolol.

En las primeras 6 horas después de recetar propranolol, se controlan la presión arterial y el pulso cada hora. En ausencia de efectos secundarios, el niño es dado de alta para el tratamiento en el hogar y luego inspeccionado 10 días después, luego una vez al mes, para evaluar la tolerabilidad del medicamento. En este caso, se miden la presión arterial y el pulso, el peso (para el ajuste de la dosis). Si es posible, se realiza una medición de ultrasonido del tumor en el día 60 del tratamiento. En cada visita, el tumor es fotografiado. Una cinta de centímetro regular también se puede usar para medir el tumor.

Los estudios clínicos sobre el uso de propranolol para el tratamiento del hemangioma infantil se realizaron en el RCCH (Moscú).

El objetivo del estudio fue determinar las indicaciones, determinar los regímenes de tratamiento, controlar la farmacoterapia y los criterios de eficacia para el tratamiento de los bloqueadores de la angiogénesis por hemangioma infantil.

Los pacientes con hemangioma infantil se seleccionaron en la etapa de proliferación (45 pacientes de 2 meses a 1,5 años). El estudio no incluyó pacientes con contraindicaciones para la designación de betabloqueantes.

A todos los pacientes incluidos en el estudio se les recetó propranolol por un período de 6 meses. La dosis inicial es de 1 mg / kg / día. Con una regresión tumoral indetectable, la dosis se aumentó a 3 mg / kg / día o se prescribió adicionalmente prednisolona, y en pacientes mayores de 1 año, se realizó la oclusión endovascular.

Antes de comenzar el tratamiento, se realizó una descripción detallada del estado local y la fotografía. Después de la cita de la terapia durante 7 días, el estado local se evaluó diariamente, luego, una vez al mes.

Para determinar la seguridad de la terapia en pacientes antes de la cita del tratamiento, se realizó electrocardiografía con una evaluación de la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular. Durante los primeros 7 días. La frecuencia cardíaca se midió diariamente, y en el séptimo día se realizó la electrocardiografía (en lo sucesivo, mensualmente). Los pacientes mayores de 10 años de edad también se controlaron para la presión arterial y la función de la respiración externa.

Con el desarrollo de bradicardia, bloqueo auriculoventricular de grados II-III, hipotensión arterial y obstrucción bronquial, se interrumpió el tratamiento.

Los resultados se evaluaron al detener el crecimiento y reducir el tamaño del hemangioma, reduciendo su densidad y brillo, así como la curación de los trastornos tróficos en la superficie del tumor y la ausencia de una dinámica clínica negativa.

El tratamiento de seis meses se completó en 10 pacientes, en 6 pacientes se interrumpió el tratamiento debido a los efectos secundarios, en 29 el tratamiento continuó. Todos los pacientes que completaron el tratamiento tuvieron una regresión completa del hemangioma, pero tres pacientes necesitaron un aumento en la dosis de propranolol y uno tuvo oclusión endovascular. En el tratamiento continuo, los hemangiomas se encuentran en diferentes etapas de regresión, pero la tasa de regresión varía. En 11 pacientes no es suficiente que las correcciones requieren tratamiento: dosis propronalola escalada (10 pacientes), la adición de otras terapias, incluyendo kortikosterioidov destino (3 pacientes) y de la oclusión endovascular (5 pacientes).

Como resultado de nuestros estudios, podemos concluir que el propranolol es efectivo y suficientemente seguro en el tratamiento del hemangioma infantil y se puede utilizar como una preparación de primera línea. El pronunciado efecto terapéutico del propranolol contra el crecimiento de hemangiomas puede deberse a tres mecanismos moleculares: vasoconstricción, inhibición de la angiogénesis e inducción de apoptosis. Todos ellos pueden participar en todas las etapas del tratamiento: temprano (cambio en el color de la superficie por hemangiomas), intermedio (detención del crecimiento del hemangioma) y tardío (regresión del tumor). La apoptosis no siempre conduce a una regresión completa del hemangioma y después del cese del tratamiento con propranolol, su crecimiento puede reanudarse. El tratamiento debe durar hasta la finalización de la fase proliferativa de hemangioma. Para desarrollar un protocolo para la dosificación óptima de cada paciente, se necesita más investigación.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Cariño ciencias AA Mylnikov, Cand. Cariño RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nuevas posibilidades en el tratamiento de hemangiomas infantiles con la ayuda de propranolol // Medicina práctica. 8 (64) diciembre de 2012 / volumen 1

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