Nuevas posibilidades en el tratamiento de los hemangiomas infantiles con propranolol

El hemangioma infantil (HI) es un tumor vascular benigno común que se presenta principalmente en bebés prematuros y niñas, y se localiza predominantemente en cabeza y cuello. La incidencia en recién nacidos a término, según diversos autores, oscila entre el 1,1-2,6% y el 10-12%. El hemangioma infantil se diagnostica al nacer o poco después. Una característica del hemangioma infantil es la posibilidad de un crecimiento rápido durante las primeras semanas y meses de vida, con la formación de un defecto estético macroscópico y la interrupción de las funciones vitales.

Los hemangiomas forman parte de un amplio grupo de anomalías vasculares. Durante el estudio de esta patología, se han desarrollado diversas clasificaciones. Este trabajo se basa en la clasificación aceptada a nivel mundial, propuesta por la Sociedad Internacional para el Estudio de las Anomalías Vasculares (ISSVA), según la cual todas las anomalías vasculares deben dividirse en tumores vasculares y malformaciones vasculares (defectos del desarrollo).

El hemangioma infantil es el tumor vascular más común. Los hemangiomas congénitos (HC) son similares al hemangioma infantil. Su peculiaridad reside en el máximo crecimiento intrauterino del tumor, que a menudo alcanza grandes tamaños al nacer y puede presentar focos de necrosis como manifestación de una regresión espontánea ya iniciada.

Los tumores vasculares raros incluyen los angiomas en penacho y los hemangioendoteliomas kaposiformes; pueden combinarse con trombocitopenia de consumo (síndrome de Kazajistán-Merritt).

Las malformaciones vasculares suelen ser invisibles al nacer o se camuflan como hemangiomas. No se caracterizan por regresión espontánea ni crecimiento rápido. Es posible que aumente el volumen de la lesión durante los períodos de estiramiento fisiológico.

El hemangioma infantil pasa por cuatro fases de desarrollo. La primera fase (proliferación rápida) se caracteriza por un crecimiento rápido; posteriormente, el crecimiento tumoral se ralentiza y se produce una fase de proliferación lenta. En la fase de estabilización, el tumor no crece, y en la fase de involución, experimenta un desarrollo inverso.

En la mayoría de los pacientes, la fase de proliferación rápida dura de 1 a 4 meses, la fase de proliferación lenta dura hasta 6 meses, la fase de estabilización dura hasta un año y, después de un año, la fase de involución.

El crecimiento patológico de las células endoteliales desempeña un papel clave en la patogénesis del hemangioma infantil. Durante la embriogénesis, se forman vasos sanguíneos y células sanguíneas a partir del mesodermo. Bajo la influencia de activadores específicos de la angiogénesis, el mesodermo se diferencia en hemangioblastos y, al compactarse de forma desigual, forma grupos angiogénicos: las células endoteliales se forman a partir de las células externas del grupo angiogénico, y las células sanguíneas, a partir de las internas.

El hemangioma infantil se origina a partir de hemangioblastos. Las células del hemangioma expresan marcadores de células hematopoyéticas y endoteliales. Posteriormente, el grupo angiogénico diferenciado se transforma en un tubo vascular primario (vasculogénesis), y luego se produce el crecimiento de los tubos vasculares ya formados, unificándose en una red vascular cerrada (angiogénesis). La angiogénesis normal cesa por completo al nacer y se reanuda solo durante períodos de crecimiento rápido, en algunas enfermedades y afecciones (isquemia, traumatismos) como reacción compensatoria, así como en diversas patologías (por ejemplo, tumores).

La regulación de la angiogénesis es un proceso multifactorial complejo, pero se pueden identificar dos factores como los principales reguladores: VEGF - factor de crecimiento endotelial vascular, dependiente de la fase, y FRF - factor de crecimiento de fibroblastos, que aumenta en la fase de proliferación rápida y disminuye, y luego desaparece por completo, en las fases de estabilización e involución.

En el 85-90% de los casos, los hemangiomas infantiles experimentan regresión espontánea antes de la edad escolar, y en la fase de involución se determinan marcadores de apoptosis en las células tumorales. El mecanismo de inicio de la reducción de los hemangiomas infantiles no está claro. Se sabe que su reducción se asocia con un aumento del número de mastocitos y una quintuplicación del número de células apoptóticas, un tercio de las cuales son endoteliales.

En el 10-15% de los casos, los hemangiomas infantiles requieren intervención en la fase proliferativa debido a la localización potencialmente mortal (tracto respiratorio), complicaciones locales (ulceración y sangrado), defecto cosmético macroscópico y trauma psicológico.

Hasta ahora, el tratamiento del hemangioma infantil está bastante estandarizado: los glucocorticoides (prednisolona o metilprednisolona) se han utilizado durante bastante tiempo y en dosis altas. Si la terapia hormonal no es eficaz, se prescribe un fármaco de segunda línea, el interferón, y si este no es eficaz, la vincristina.

Los glucocorticoides son especialmente eficaces en la fase de proliferación temprana con altos niveles de VEGF, principal diana de los esteroides. Inhiben el crecimiento tumoral y reducen su tamaño. La frecuencia de estabilización y remisión incompleta alcanza el 30-60%, con los primeros signos de mejoría solo en la segunda o tercera semana. La prednisolona oral se prescribe generalmente a una dosis de 5 mg/kg durante 6-9 semanas, y posteriormente a una dosis de 2-3 mg/kg durante otras 4 semanas, alternando la administración durante las siguientes 6 semanas. Los esteroides con esta pauta posológica deben suspenderse gradualmente para evitar una crisis suprarrenal y la reanudación del crecimiento del hemangioma.

El interferón alfa-2a o 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) induce la involución temprana de hemangiomas grandes al bloquear la migración de células endoteliales y de músculo liso, así como de fibroblastos al reducir la producción de colágeno y factor de crecimiento básico de fibroblastos con los primeros signos de regresión después de 2-12 semanas de tratamiento.

La eficacia de la vincristina es cercana al 100% con una pauta posológica de 0,05-1 mg/m2 ^por infusión una vez por semana con signos iniciales de involución después de 3 semanas de tratamiento.

Sin embargo, con el uso de medicamentos estándar, suelen presentarse efectos secundarios graves. En el tratamiento con prednisolona: cataratas, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, diabetes, esteatosis hepática; con interferón: fiebre, mialgia, leucopenia, anemia hemolítica, neumitis, nefritis intersticial; y con vincristina: estreñimiento, dolor mandibular, neuropatía periférica, mielotoxicidad.

Los métodos alternativos para el tratamiento de los hemangiomas infantiles incluyen cirugía láser, esclerosantes y agentes embólicos, criodestrucción, cirugía o diversas combinaciones de estos. Sin embargo, incluso en estos casos no siempre es posible lograr el resultado deseado.

Por eso, ha despertado gran interés nueva información sobre un fármaco prometedor para la farmacoterapia de la hiperplasia vascular, el propranolol, conocido desde hace mucho tiempo como fármaco antihipertensivo.

El propranolol es un betabloqueante no selectivo con efectos antianginosos, hipotensores y antiarrítmicos. Al bloquear de forma no selectiva los receptores beta-adrenérgicos, posee un efecto crono-, dromo-, batmo- e inotrópico negativo (ralentiza la frecuencia cardíaca, inhibe la conducción y la excitabilidad, y reduce la contractilidad miocárdica).

Durante muchos años, el propranolol se ha utilizado no solo en adultos para tratar la hipertensión, sino también en niños con cardiopatías para corregir cardiopatías congénitas y arritmias. Durante el tratamiento de cardiopatías infantiles, el personal del hospital de Burdeos (Francia), dirigido por el Dr. S. Leaute-Labreze, descubrió que el propranolol puede inhibir el crecimiento y provocar la regresión de los hemangiomas. En un niño con una patología combinada (miocardiopatía hipertrófica obstructiva y hemangioma nasal persistente), al día siguiente de iniciar el tratamiento con propanolol, se observó que el tumor se ablandó y oscureció.

Se redujo la dosis de corticosteroides, que se había usado para tratar el hemangioma con poco éxito, pero el tumor continuó reduciéndose. Tras suspender el tratamiento con corticosteroides, el hemangioma no volvió a crecer y su superficie se aplanó por completo para el decimocuarto mes de vida del niño.

La segunda observación en el mismo hospital se realizó en un niño con un hemangioma capilar infantil superficial localizado en el lado derecho de la cabeza, que impedía la apertura del ojo derecho. A pesar del tratamiento con corticosteroides, el tumor continuó creciendo. Además, la resonancia magnética reveló la presencia de lesiones intracervicales que causaban compresión de la tráquea y el esófago. La ecografía realizada al paciente mostró un aumento del gasto cardíaco, por lo que se inició tratamiento con propranolol a una dosis de 2 mg/kg/día. Siete días después, el niño pudo abrir el ojo derecho y la masa cerca de la glándula parótida había disminuido significativamente de tamaño. El tratamiento con prednisolona se suspendió al cuarto mes de vida del niño, y no se observó recaída del crecimiento. Al noveno mes, el ojo derecho abrió satisfactoriamente y no se observó deterioro visual grave.

Tras obtener el consentimiento informado por escrito de los padres, se inició el tratamiento con propranolol en nueve niños adicionales con hemangiomas capilares infantiles graves o desfigurantes. Todos los pacientes experimentaron un cambio de color en los hemangiomas, de rojo intenso a morado, y un notable reblandecimiento de la lesión en las 24 horas siguientes al inicio del tratamiento. Posteriormente, los hemangiomas continuaron reduciéndose hasta quedar prácticamente planos, con telangiectasia residual en la piel. No se reportaron efectos adversos sistémicos.

El personal del Hospital Clínico Infantil de Zúrich (Suiza) realizó un análisis retrospectivo de datos de diciembre de 2008 a diciembre de 2009 sobre la eficacia del propranolol como fármaco de primera línea para el tratamiento de la hiperplasia vascular, así como su efecto hemodinámico. La evaluación se llevó a cabo en un grupo homogéneo de niños con hemangiomas proliferantes problemáticos tratados con propranolol (2 mg/kg/día). Los hemangiomas problemáticos se definieron como aquellos que inevitablemente causan defectos funcionales o estéticos en ausencia de tratamiento. El estudio incluyó a pacientes de 9 meses o menos, que se habían sometido a una exploración hospitalaria completa de dos días y que no habían recibido tratamiento previo con corticosteroides. Los padres de los pacientes debían dar su consentimiento para el uso del fármaco con fines no autorizados. Aparte del tratamiento con propranolol, no se administró ninguna terapia alternativa ni adyuvante (dos lactantes habían sido tratados previamente con terapia láser sin éxito; sus tumores continuaron aumentando de tamaño).

El resultado se evaluó mediante fotografías utilizando una escala analógica visual (EVA), datos de ultrasonido y, cuando fue necesario, examen oftalmológico. La respuesta a la terapia y los parámetros hemodinámicos se registraron desde el inicio de la terapia durante un largo período en puntos de tiempo fijos. Veinticinco niños (edad media 3,6 (1,5-9,1) meses) fueron incluidos en el estudio. El tiempo medio de seguimiento fue de 14 (9-20) meses y 14 pacientes completaron el curso de tratamiento a una edad media de 14,3 (11,4-22,1) meses con una duración media del tratamiento de 10,5 (7,5-16) meses. Todos los pacientes después de 7 meses mostraron una disminución significativa en la intensidad de la tinción del hemangioma (a - 9 según VAS) y una disminución significativa en el tamaño de la hiperplasia (a - 10 según VAS). El espesor medio de la lesión detectado por ultrasonido al inicio del tratamiento y después de 1 mes fue de 14 (7-28) mm y 10 (5-23) mm, respectivamente. En niños con lesiones en las áreas perioculares, el astigmatismo y la ambliopía se resolvieron en 8 semanas. La tolerabilidad general del fármaco fue buena y no se observaron cambios hemodinámicos. En general, los efectos adversos durante el tratamiento con propranolol son muy leves en comparación con los efectos secundarios graves de los corticosteroides y el interferón-α (probabilidad de desarrollo de diplejía espástica de hasta un 25%). No se encontraron diferencias significativas en la susceptibilidad entre los hemangiomas profundos y superficiales, pero se observó cierta impresión de que los hemangiomas superficiales dejan cambios telangiectásicos en la piel, mientras que los profundos tienen mayor probabilidad de desaparecer por completo.

En dos de los 14 pacientes que completaron el tratamiento, se observó un ligero recrecimiento y oscurecimiento de la hiperplasia 8 semanas después de suspender la terapia. Estos pacientes fueron tratados nuevamente con propranolol durante 11 y 8,5 meses, respectivamente, con resultados exitosos. Aparentemente, se produjeron recurrencias en alrededor del 20-40% de los casos. Cabe destacar que el recrecimiento de hemangiomas después de suspender la terapia también se observó en niños mayores de 12-14 meses, es decir, en el momento en que se cree que la fase proliferativa de la hiperplasia ya ha completado. Este fenómeno inesperado puede indicar que el propranolol retrasa el crecimiento natural de los hemangiomas. Todavía se desconocen los signos que indican la posibilidad de recrecimiento después de suspender el tratamiento. Sin embargo, las recurrencias de los hemangiomas suelen ser leves y los pacientes responden bien al retratamiento.

Los estudios realizados por médicos suizos se caracterizaron por sus estrictos criterios de selección, describiendo grupos de pacientes de diferentes edades, con diferentes estadios y evoluciones de hemangiomas, que recibían terapia alternativa junto con propranolol. Se confirmó el excelente efecto y la buena tolerabilidad del propranolol, y se propuso su uso como fármaco de primera línea para el tratamiento de los hemangiomas infantiles.

J. Goswamy et al. informaron sobre el uso de propranolol (2 mg/kg/día, dividido en 3 dosis) en 12 niños (9 niñas) con una edad media de 4,5 meses durante 1-9 semanas (media de 4 semanas) que habían recibido tratamiento previo con corticosteroides como terapia de primera línea. No se observaron efectos secundarios con el tratamiento con propranolol, excepto bradicardia transitoria en un paciente, que se resolvió espontáneamente. Los autores sugieren que el propranolol podría ser la opción preferida para el tratamiento del hemangioma infantil como fármaco de primera línea.

Resultados similares fueron obtenidos por YBJin et al. en un estudio prospectivo de propranolol como fármaco de primera línea para el tratamiento del hemangioma infantil en 78 niños con una edad promedio de 3,7 meses (1,1-9,2 meses). La terapia duró un promedio de 7,6 meses (2,1-18,3 meses). Después de una semana de tratamiento, se observó regresión del hemangioma en el 88,5% de los casos, y después de un mes, en el 98,7%. Antes del tratamiento, se produjo ulceración de los hemangiomas en 14 pacientes, que se resolvió después de 2 meses de tratamiento con propranolol. Se observaron efectos secundarios leves del propranolol en el 15,4% de los casos, y crecimiento recurrente del hemangioma después de suspender el tratamiento, en el 35,9%.

A. Zvulunov et al. informaron sobre los resultados del tratamiento con propranolol (2,1 mg/kg/día, rango de 1,5 a 3 mg/kg/día, durante 1-8 meses, promedio de 3,6 meses) en 42 pacientes pediátricos (de 7 a 12 meses de edad) con hemangiomas en fase posproliferativa. El índice de la escala visual de hemangiomas disminuyó de 6,8 a 2,6 como resultado del tratamiento (p < 0,001). Antes del tratamiento, el valor de este índice disminuyó un 0,4 % al mes, y durante el tratamiento con propranolol, un 0,9 % (p < 0,001). Los efectos secundarios fueron leves y se observaron en 4 pacientes: 2 presentaron trastornos transitorios del sueño, 1 disnea transitoria y 1 somnolencia. En ningún caso fue necesario interrumpir el tratamiento con propranolol. Basándose en estos resultados, los autores llegan a una conclusión razonable de que el propranolol tiene una eficacia única en el tratamiento de los hemangiomas y puede recomendarse como fármaco de primera línea para el tratamiento del hemangioma infantil no sólo en la fase proliferativa sino también en la posproliferativa.

Así, según la literatura, los resultados del uso de propranolol en el hemangioma infantil durante 3 años indican ventajas obvias de este fármaco sobre la prednisolona, el interferón y la vincristina utilizados anteriormente:

• deteniendo no sólo el crecimiento, sino también reduciendo el tamaño del tumor con un resultado del 100%;
• Los primeros signos de mejoría (cambio de color y densidad del tumor) ya en el primer día de tratamiento;
• reducción significativa del curso natural del hemangioma infantil;
• posibilidad de suspender los glucocorticoides;
• menor duración del tratamiento;
• recaídas raras y tratables;
• menos efectos secundarios y más leves;
• baratura del medicamento;
• mecanismo de acción multidireccional.

Analicemos con más detalle el mecanismo de acción del propranolol. El propranolol causa vasoconstricción en el hemangioma. Como es sabido, está regulado por diversos factores endógenos, entre los que destaca la adrenalina, un mediador del sistema nervioso autónomo, que puede causar vasoconstricción mediante la activación de los receptores beta1-adrenérgicos, o vasodilatación mediante la activación de los receptores beta2-adrenérgicos. En función de la presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono, el tono vascular aumenta o disminuye. Además, este tono está regulado por otros mediadores que contraen los vasos sanguíneos (endotelina-1, angiotensina II, vasopresina) o los dilatan (prostaciclina, óxido nítrico, dopamina).

El efecto vasodilatador de la adrenalina, causado por la activación de los receptores beta2-adrenérgicos, está mediado por una cascada de transmisión de señales bioquímicas. Los receptores beta2 activados por la adrenalina interactúan con la proteína Gs en las células endoteliales. Esta proteína trimérica fijadora de GTP, al interactuar con el receptor, se desintegra en la subunidad α, que se activa al intercambiar GDP por GTP, y la subunidad β-γ (que puede tener su propia actividad). La subunidad α interactúa con la enzima de membrana adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa cataliza la conversión de ATP en adenosín monofosfato cíclico (AMPc), que actúa como segundo mensajero y activa la proteína quinasa A (A-quinasa dependiente de AMPc). Luego, las subunidades catalíticas activadas de la A-quinasa fosforilan diversas proteínas que son sus sustratos. En este caso, el grupo fosfato se transfiere del ATP a un residuo de aminoácido específico (seri o treonina). En las células endoteliales, la A-quinasa activada estimula la NO sintasa, lo que aumenta la formación y liberación de NO. A su vez, el NO se difunde hacia las células musculares lisas, donde activa la guanilato ciclasa soluble, que cataliza la formación de guanosina monofosfato cíclico (GMPc). Esta última activa la proteína quinasa G, que induce la relajación vascular mediante la fosforilación de la miosina.

El propranolol inhibe el efecto vasodilatador de la adrenalina al bloquear los receptores beta2-adrenérgicos. Como resultado de la vasoconstricción, el flujo sanguíneo al tumor disminuye, su color y su tensión cambian (se ablandan) entre 1 y 3 días después del inicio del tratamiento.

1. Vasodilatación. Controla el tono vascular. Los agonistas beta-adrenérgicos causan vasodilatación mediante la liberación de NO. Por el contrario, los antagonistas beta-adrenérgicos, como el propranolol, causan vasoconstricción (mediante la inhibición de la síntesis y liberación de NO).
2. Angiogénesis. Los agonistas beta-adrenérgicos estimulan la síntesis de factores proangiogénicos (factores de crecimiento [VEGF] y bFGF) y metaloproteinasas de matriz [MMP-2] y MMP-9) y activan las cascadas proangiogénicas (ERK/MAPK), lo que se acompaña de un aumento de la angiogénesis. El propranolol reduce el nivel de proteínas proangiogénicas e inhibe la cascada ERK/MAPK, lo que se acompaña de una disminución de la angiogénesis.
3. Apoptosis. Los agonistas beta-adrenérgicos inhiben la apoptosis a través de src. Por el contrario, los betabloqueantes inducen la apoptosis.

El propranolol también reduce la expresión de VEGF. En la fase proliferativa del hemangioma, aumenta la formación de colagenasa IV y de factores proangiogénicos: el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, en menor medida, el factor de crecimiento de fibroblastos. Durante la involución del hemangioma, su formación disminuye. El inhibidor tisular de metaloproteinasa (TIMP) se expresa solo en la fase de involución del hemangioma. En condiciones de hipoxia, la expresión de VEGF aumenta debido al aumento de la transcripción del factor inducible por hipoxia HIF-α: la deficiencia de oxígeno provoca un aumento de la concentración intracelular de HIF-α en su forma activa. HIF-α induce la transcripción del gen VEGF, lo que resulta en una mayor proliferación de las células endoteliales cercanas y la secreción de proteasas (metaloproteinasas), necesarias para la reorganización de la matriz extracelular, la coordinación de la diferenciación celular vascular (células endoteliales, células musculares lisas, pericitos) y la angiogénesis. Los vasos sanguíneos neoformados aumentan el aporte de oxígeno, lo que conlleva una disminución de la forma activa de HIF-α y la consiguiente expresión de VEGF. Por lo tanto, existen mecanismos fisiológicos que regulan la angiogénesis con cambios en la presión parcial de oxígeno.

Es importante destacar que la expresión de VEGF está controlada no solo por la presión parcial de oxígeno (vía HIF-α), sino también por la estimulación adrenérgica. Se ha demostrado que la epinefrina y la norepinefrina pueden inducir la expresión de VEGF. Src es un mediador de la proteína quinasa A, que pertenece a la familia de tirosina quinasas citoplasmáticas implicadas en la cascada de transducción de señales de la quinasa dependiente de señal extracelular (ERK)/proteína quinasa estimulada por mitógenos (MAPK). ERK y MAPK son serina/treonina quinasas que fosforilan factores de transcripción nuclear que regulan la expresión de muchos genes implicados en el control de la proliferación. El propio VEGF tiene efectos proangiogénicos, al menos en parte debido a la activación de la cascada ERK/MAPK. Por lo tanto, la estimulación de los receptores beta2-adrenérgicos puede activar la proliferación de células endoteliales a través de dos mecanismos diferentes: la regulación positiva de la vía de señalización ERK/MAPK (probablemente a través de src, que no está asociada con un receptor celular) y la inducción de la liberación de VEGF, que a su vez puede activar la cascada ERK/MAPK. Por lo tanto, los betabloqueantes como el propranolol, al reducir la expresión de VEGF, inhiben la angiogénesis. Considerando que la proliferación celular endotelial deficiente es de importancia clave en la patogénesis del hemangioma, la capacidad de los betabloqueantes para suprimir la actividad de VEGF puede explicar su efecto pronunciado en la proliferación del hemangioma. Curiosamente, se ha encontrado un efecto similar para los corticosteroides, que todavía se utilizan para tratar los hemangiomas.

Otra característica de los betabloqueantes es su efecto sobre la actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMP), proteinasas solubles y unidas a la membrana que catalizan la degradación y transformación de las proteínas de la matriz extracelular. Desempeñan un papel clave en procesos fisiológicos y fisiopatológicos como la proliferación, migración y adhesión celular, la embriogénesis, la cicatrización de heridas y la angiogénesis, procesos que intervienen en el crecimiento tumoral y la metástasis. En condiciones fisiológicas, la actividad de las MMP se regula a diversos niveles: transcripción, activación de precursores inactivos (cimógenos), interacción con componentes de la matriz extracelular e inhibición por inhibidores endógenos como el TIMP.

Los niños con hemangiomas en fase proliferativa presentan niveles elevados de las isoenzimas MMP-2 y MMP-9 en muestras de sangre y tejido. La MMP-9 participa en la migración de células endoteliales y la tubulogénesis (la etapa inicial de la angiogénesis). Se ha demostrado que la inhibición de la MMP-9 ralentiza la angiogénesis en las células endoteliales microvasculares humanas.

Existe evidencia de que la expresión de MMP-9 y MMP-2 está regulada por receptores beta-adrenérgicos. El aumento de la expresión de MMP-2 y MMP-9 causado por agonistas (epinefrina y norepinefrina) es inhibido por el propranolol. La disminución de la expresión de MMP-9 por el propranolol induce la inhibición de la tubulogénesis de las células endoteliales, que es el mecanismo del efecto antiangiogénico del propranolol.

Los procesos apoptóticos están regulados por varias capsas, procapsas y proteínas de la familia del linfoma de células B 2 (bcl-2). En la fase proliferativa, se observa un bajo nivel de apoptosis en los hemangiomas. Sin embargo, en la fase de involución, la frecuencia de apoptosis se quintuplica y la expresión de la proteína bcl-2, que la inhibe, disminuye en paralelo. El bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos con propranolol puede inducir apoptosis en diversas células: en células de cáncer endotelial o pancreático. Curiosamente, el metoprolol, un bloqueador selectivo de los receptores beta1, tiene un efecto apoptótico significativamente menos pronunciado, y la butoxamina, un bloqueador selectivo de los receptores beta2, induce la apoptosis con mayor intensidad que el propranolol. Por lo tanto, la inducción de la apoptosis podría ser otro posible mecanismo del efecto terapéutico del propranolol en los hemangiomas infantiles.

A pesar de todas las ventajas del propranolol, como cualquier medicamento, también presenta inconvenientes: efectos secundarios. Estos incluyen la conocida bradicardia, hipotensión, bloqueo auriculoventricular, broncoespasmo (generalmente en niños con atopia), síndrome de Raynaud y, en raras ocasiones, reacciones alérgicas cutáneas.

Si estas anomalías se presentan inicialmente, el uso de propranolol constituye una contraindicación. Por ello, se recomienda una cuidadosa selección de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con este fármaco. Se debe evitar el uso de betabloqueantes durante la primera semana de vida, cuando los recién nacidos alcanzan gradualmente una ingesta óptima de leche y la probabilidad de desarrollar hipoglucemia espontánea es alta. La mayoría de los lactantes con hemangiomas que reciben tratamiento son mayores y tienen una nutrición adecuada.

El propranolol se utiliza en niños pequeños para diversas indicaciones (hipertensión, cardiopatías congénitas, taquicardia supraventricular, síndrome de QT largo, tirotoxicosis) en dosis de hasta 8 mg/kg/día. Se han observado complicaciones como hipotensión, bradicardia sinusal e hipoglucemia durante el tratamiento de hemangiomas con propranolol, las cuales no tuvieron relevancia clínica grave, pero indicaron la necesidad de una observación y monitorización cuidadosas de todos los lactantes con hemangiomas tratados con propranolol. Los posibles efectos secundarios del propranolol tienen mucha menor relevancia clínica en comparación con el efecto secundario grave (diplejía espástica) de fármacos antiangiogénicos utilizados previamente, como el interferón-a. Los efectos indeseables inherentes a la terapia con corticosteroides también son bien conocidos.

El régimen de dosificación de propranolol propuesto (2-3 mg/kg en 2-3 dosis) no tiene en cuenta las características individuales de los pacientes. El grado de biotransformación del propranolol varía significativamente entre pacientes y, por lo tanto, al prescribir la misma dosis del fármaco, las concentraciones pueden diferir entre sí entre 10 y 20 veces. Esto se debe a que el propranolol se metaboliza mediante la isoenzima CYP2D6 del citocromo B-450, que presenta un polimorfismo genético. La población se divide en metabolizadores lentos, rápidos y normales. Una mutación en el gen CYP2D6 puede provocar la ausencia de síntesis de esta enzima, la síntesis de una proteína defectuosa sin actividad o con actividad reducida. La prevalencia de metabolizadores lentos entre los diferentes grupos étnicos varía considerablemente. Se sabe que en la población europea, incluida la rusa, representan entre el 5 y el 10 %.

La importancia clínica del metabolismo lento radica en la potenciación del efecto del propranolol prescrito en dosis terapéuticas normales y en el desarrollo mucho más frecuente y precoz (debido a la disminución del aclaramiento) de efectos secundarios como hipotensión, bradicardia, bloqueo auriculoventricular y broncoespasmo.

Los metabolizadores rápidos del CYP2D6 son portadores de un alelo mutante que es una duplicación del gen CYP2D6.

En estos pacientes, se debe esperar una disminución del efecto terapéutico debido a la biotransformación y eliminación aceleradas del fármaco, por lo que se les debe prescribir propranolol en una dosis mayor de 3 mg/kg o con mayor frecuencia, 4 veces al día.

Sin embargo, incluso con un metabolismo normal del propranolol, su uso prolongado conlleva una disminución de la biotransformación del fármaco, acompañada de un aumento del periodo de semieliminación. Por consiguiente, se debe reducir la frecuencia de administración del fármaco o la dosis a entre un cuarto y la mitad de la inicial. Por lo tanto, sería recomendable determinar la actividad inicial del CYP2D6 en pacientes con hemangioma infantil antes de prescribir propranolol. Esto permitirá identificar grupos de personas con metabolismo lento, rápido y normal del propranolol para seleccionar una pauta posológica adecuada para cada paciente y optimizar la dosis de propranolol y su efecto terapéutico. Al mismo tiempo, si es imposible determinar las isoenzimas del citocromo P450, el tratamiento con propranolol puede iniciarse con una dosis inicial de 1 mg/kg con una frecuencia de administración de 2 veces al día, y en ausencia de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca, la presión arterial o cualquier otro efecto secundario, se puede aumentar al nivel recomendado de 2 mg/kg 3 veces al día.

Teniendo en cuenta lo anterior, los autores proponen las siguientes tácticas para el seguimiento de los pacientes a los que se les prescribe propranolol.

Durante las primeras 6 horas tras la administración de propranolol, se monitoriza la presión arterial y el pulso cada hora. Si no se presentan efectos secundarios, se da de alta al niño para el tratamiento en casa y se le examina a los 10 días, y posteriormente una vez al mes para evaluar la tolerabilidad del fármaco. Simultáneamente, se miden la presión arterial, el pulso y el peso (para ajustar la dosis). Si es posible, se realiza una ecografía del tumor el día 60 de tratamiento. En cada visita, se fotografía el tumor. También se puede utilizar una cinta métrica convencional para medir el tumor.

En el Hospital Clínico Infantil Ruso (Moscú) se realizaron estudios clínicos sobre el uso de propranolol para el tratamiento del hemangioma infantil.

El objetivo del estudio es determinar indicaciones, desarrollar regímenes de tratamiento, monitorizar la farmacoterapia y criterios de eficacia en el tratamiento del hemangioma infantil con bloqueadores de la angiogénesis.

Se seleccionaron 45 pacientes con hemangioma infantil en etapa proliferativa (de 2 meses a 1,5 años). El estudio no incluyó pacientes con contraindicaciones para la administración de betabloqueantes.

A todos los pacientes incluidos en el estudio se les prescribió propranolol durante 6 meses. La dosis inicial fue de 1 mg/kg/día. En caso de regresión tumoral leve, la dosis se incrementó a 3 mg/kg/día o se prescribió prednisolona adicionalmente. En los pacientes mayores de 1 año, se realizó oclusión endovascular.

Antes del tratamiento, se realizó una descripción detallada del estado local y se tomaron fotografías. Tras la prescripción de la terapia, se evaluó el estado local diariamente durante 7 días y, posteriormente, una vez al mes.

Para determinar la seguridad del tratamiento, se realizó un electrocardiograma a los pacientes, con evaluación de la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular, antes de prescribir el tratamiento. Durante los primeros 7 días, se midió la frecuencia cardíaca diariamente y, al séptimo día, se realizó un electrocardiograma (posteriormente, mensualmente). En los pacientes mayores de 10 años, también se monitorizó la presión arterial y se evaluó la función respiratoria externa.

En caso de bradicardia, bloqueos auriculoventriculares grado II-III, hipotensión arterial y broncoobstrucción se suspendió el tratamiento.

Los resultados se evaluaron por el cese del crecimiento y la reducción del tamaño del hemangioma, por la reducción de su densidad y brillo de color, así como por la curación de los trastornos tróficos en la superficie del tumor y la ausencia de dinámica clínica negativa.

Se completó el tratamiento de seis meses en 10 pacientes, se suspendió en 6 pacientes debido a efectos secundarios y se continúa en 29. Todos los que completaron el tratamiento mostraron una regresión completa del hemangioma, pero tres pacientes requirieron un aumento en la dosis de propranolol y un paciente se sometió a una oclusión endovascular. En aquellos que continuaron el tratamiento, los hemangiomas se encuentran en diferentes etapas de regresión, pero la tasa de regresión varía. En 11 pacientes, es insuficiente, lo que requirió ajustes del tratamiento: un aumento en la dosis de propranolol (10 pacientes), la adición de otros métodos de tratamiento, incluyendo la administración de corticosteroides (3 pacientes) y la oclusión endovascular (5 pacientes).

Nuestros estudios demuestran que el propranolol es eficaz y seguro para el tratamiento del hemangioma infantil, y puede utilizarse como fármaco de primera línea. El pronunciado efecto terapéutico del propranolol sobre el crecimiento del hemangioma puede deberse a tres mecanismos moleculares: vasoconstricción, inhibición de la angiogénesis e inducción de la apoptosis. Todos ellos pueden intervenir en todas las etapas del tratamiento: temprana (cambio en el color de la superficie del hemangioma), intermedia (cese del crecimiento del hemangioma) y tardía (regresión tumoral). La apoptosis no siempre produce la regresión completa del hemangioma, y su crecimiento puede reanudarse tras la interrupción del tratamiento con propranolol. El tratamiento debe continuar hasta que se complete la fase proliferativa del hemangioma. Se necesitan más estudios para desarrollar un protocolo de dosificación óptimo para cada paciente.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Nuevas posibilidades en el tratamiento de hemangiomas infantiles con propranolol // Medicina Práctica. 8 (64) Diciembre de 2012 / Volumen 1

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