Patogénesis de la nefritis intersticial

La diversidad de factores etiológicos hace que la patogenia de la nefritis tubulointersticial sea ambigua.

El desarrollo de la nefritis tubulointersticial postinfecciosa se asocia al efecto de las toxinas de microorganismos y sus antígenos sobre el endotelio de los capilares intersticiales y la membrana basal de los túbulos. Esto provoca daño celular directo, aumento de la permeabilidad capilar y la inclusión de factores inflamatorios inespecíficos. Además de los efectos tóxicos directos, se produce daño inmunitario en el endotelio y los túbulos.

Las sustancias químicas, las sales de metales pesados y los medicamentos, al ser eliminados por los riñones, también pueden tener un efecto perjudicial directo sobre el epitelio tubular. Sin embargo, el desarrollo de reacciones inmunitarias, en las que los medicamentos actúan como alérgenos o haptenos, será fundamental para el desarrollo y mantenimiento de la inflamación, especialmente en la nefritis tubulointersticial inducida por fármacos.

En las nefropatías dismetabólicas primarias y secundarias, principalmente en el caso de trastornos del metabolismo de las purinas y el ácido oxálico, los cristales se acumulan en las células de los túbulos y el intersticio, y se dañan por la acción mecánica directa de las sales, la activación de la fagocitosis y la liberación de mediadores inflamatorios por parte de los macrófagos y neutrófilos. Posteriormente, se desarrolla una sensibilización celular a los antígenos del borde en cepillo del epitelio tubular y del intersticio, así como a los antígenos de la membrana basal glomerular.

El desarrollo de la nefritis tubulointersticial en la disembriogénesis del tejido renal se asocia con inmadurez y alteración de la estructura de los túbulos, alteraciones hemodinámicas, posible alteración de la especificidad de las proteínas estructurales de las células tubulares y su membrana basal, por un lado, y alteraciones inmunitarias parciales, por otro.

Las alteraciones graves de la circulación sanguínea y linfática, que se desarrollan tanto de forma aguda (shock, colapso, síndrome DIC, etc.) como crónica (con diversas anomalías del desarrollo), las alteraciones de la urodinámica contribuirán al desarrollo de la distrofia hipóxica y a la atrofia de las células tubulares y del endotelio vascular, la activación de los macrófagos y fibroblastos, lo que conduce al desarrollo de procesos autoinmunes.

Así pues, a pesar de la diversidad de causas que subyacen a la nefritis tubulointersticial, su patogenia involucra sin duda mecanismos inmunes, trastornos circulatorios y procesos membranopatológicos.

En el desarrollo de las reacciones inmunes en la nefritis tubulointersticial se pueden distinguir cuatro mecanismos:

1. Mecanismo citotóxico. El daño a la membrana basal tubular debido al impacto de diversos factores (agentes infecciosos, toxinas, compuestos químicos, etc.) conduce a la liberación de autoantígenos, su entrada a la sangre con la subsiguiente producción de autoanticuerpos (mecanismo autoinmunitario). Además, diversos fármacos, toxinas y otros compuestos químicos pueden actuar como haptenos y, al fijarse en la membrana basal tubular, conferirle nuevas propiedades antigénicas, provocando la producción y deposición de anticuerpos (citotoxicidad inmunológica). Además, es posible la formación de anticuerpos contra antígenos cruzados de microorganismos y la membrana basal tubular. Los anticuerpos formados (IgG) se depositan linealmente a lo largo de la membrana basal tubular y en el intersticio, provocando la activación del sistema del complemento y daño celular, con el desarrollo de infiltración celular y edema intersticial.
2. Mecanismo de los inmunocomplejos. Los inmunocomplejos pueden formarse tanto en el lecho circulatorio como in situ. En este caso, los inmunocomplejos circulantes suelen contener antígenos extrarrenales (p. ej., microbianos), y los inmunocomplejos in situ suelen formarse con la participación de antígenos tubulares. Por consiguiente, los inmunocomplejos pueden depositarse no solo a lo largo de la membrana basal tubular, sino también perivascularmente y en el intersticio. El depósito de inmunocomplejos provoca la activación del sistema del complemento, la destrucción celular de los túbulos y el endotelio vascular, la infiltración linfohistiocítica, cambios en la membrana basal tubular y el desarrollo de fibrosis.
3. Mecanismo reagínico. El desarrollo de la inflamación con este mecanismo se debe al aumento de la producción de IgE debido a la atopia. En este caso, el riñón actúa como un "órgano de choque". Por lo general, con este mecanismo, se presentan otras manifestaciones de atopia (erupción cutánea, eosinofilia). La infiltración intersticial se desarrolla principalmente debido a los eosinófilos.
4. Mecanismo celular. Este mecanismo se basa en la acumulación de un conjunto de linfocitos T citotóxicos sensibilizados a antígenos en los túbulos, su infiltración en el intersticio y el desarrollo de una reacción de hipersensibilidad retardada. Con frecuencia, se detecta una alteración de la proporción de linfocitos T cooperadores/linfocitos T supresores.

Sustancias que causan el desarrollo de nefritis tubulointersticial alérgica (mediada por IgE)

Penicilinas semisintéticas Sulfonamidas Rifampicina Diuréticos (especialmente tiazidas, furosemida) Alopurinol

Azatioprina Antipirina Anticonvulsivos (especialmente fenitoína) Oro Fenilbutazona

La inflamación inmunitaria provoca un aumento de la permeabilidad vascular, estasis sanguínea y edema intersticial, lo que a su vez comprime los túbulos y vasos renales. Como resultado, aumenta la presión intratubular y empeoran los trastornos hemodinámicos. En los trastornos hemodinámicos graves, disminuye la tasa de filtración glomerular y aumentan los niveles de creatinina y urea en sangre. La compresión de los túbulos y los trastornos hemodinámicos provocan distrofia epitelial y disfunción tubular, principalmente una disminución de la resorción hídrica con poliuria e hipostenuria, y posteriormente trastornos electrolíticos, acidosis tubular, etc. En caso de isquemia grave, puede desarrollarse necrosis papilar con hematuria masiva.

Morfológicamente, la nefritis tubulointersticial aguda se caracteriza por los signos más pronunciados de inflamación exudativa: edema intersticial, infiltración linfohistiocítica focal o difusa, plasmocítica o eosinofílica. El infiltrado celular, inicialmente localizado perivascularmente, penetra en los espacios intertubulares y destruye los nefrocitos. Además de la necrosis, se observan signos de distrofia tubular: aplanamiento del epitelio hasta atrofia completa, engrosamiento, a veces con doble contorno, de la membrana basal y roturas de la misma. En la nefritis tubulointersticial aguda, los glomérulos suelen estar intactos.

En la nefritis tubulointersticial crónica, el cuadro morfológico está dominado por signos de proliferación del tejido conectivo en un contexto de atrofia tubular con desarrollo de fibrosis peritubular y engrosamiento de las membranas basales de los túbulos, esclerosis perivascular, esclerosis de las papilas renales e hialinización de los glomérulos. El infiltrado celular está representado principalmente por linfocitos y macrófagos activados.

Dinámica de los cambios morfológicos en la nefritis intersticial

Días de enfermedad	Cambios morfológicos
Día 1	Edema intersticial, infiltrados celulares con células plasmáticas y eosinófilos que fagocitan complejos inmunes que contienen IgE.
Día 2	Alrededor de los túbulos de la zona cortical se encuentran infiltrados de células mononucleares grandes y eosinófilos. Las células epiteliales de los túbulos contienen numerosas vacuolas.
Día 5	Aumento del edema y propagación de infiltrados al intersticio. Cambios distróficos significativos en los túbulos, especialmente en la porción distal.
Día 10	Los cambios morfológicos máximos se detectan hacia el décimo día. Los infiltrados celulares son abundantes tanto en el intersticio como en la corteza. Se observan leucocitos en los glomérulos. Los túbulos están dilatados, con inclusiones proteicas y cristales de oxalato. La membrana basal presenta contornos borrosos y está dañada.
Días 11-120	Reversión de cambios morfológicos

El examen de inmunofluorescencia revela depósitos lineales (anticuerpos) o granulares (inmunocomplejos) de inmunoglobulinas (IgG, IgE, en la nefritis tubulointersticial aguda - IgM) y el componente C3 del complemento en la membrana basal de los túbulos.

Los fenómenos de inestabilidad de las membranas celulares y la activación de los procesos de peroxidación lipídica de las citomembranas se expresan en diversos grados en la nefritis tubulointersticial de cualquier génesis. Sin embargo, adquieren la mayor importancia en la nefritis tubulointersticial que se ha desarrollado como resultado de trastornos metabólicos. En la mayoría de los casos, es la inestabilidad primaria de las membranas del epitelio tubular que es una de las causas de la cristaluria. Debido a la predisposición genética o efectos tóxicos e hipóxicos, los procesos de peroxidación lipídica se interrumpen con la formación de radicales libres, formas tóxicas de oxígeno, lo que conduce a la acumulación de productos tóxicos secundarios de la peroxidación lipídica, en particular, dialdehído malónico. Paralelamente a la activación de los procesos de peroxidación lipídica en la nefritis tubulointersticial, se observa una disminución en la actividad de las enzimas del sistema de defensa antioxidante, incluida la superóxido dismutasa, cuya actividad puede reducirse cuatro veces. El curso activo de las reacciones de radicales libres en las membranas celulares en condiciones de protección antioxidante reducida conduce a membranopatía tubular, destrucción celular y cristaluria secundaria.

La participación del tejido tubulointersticial en el proceso patológico de otras nefropatías requiere especial consideración, principalmente el componente tubulointersticial (TIC) en la glomerulonefritis. Diversos estudios demuestran que el pronóstico de la glomerulonefritis (trastornos funcionales renales, resistencia al tratamiento patogénico) depende en mayor medida de la fibrosis intersticial que de la gravedad de los cambios morfológicos en los glomérulos.

Los mecanismos de afectación del aparato tubulointersticial en el proceso patológico de la glomerulonefritis primaria incluyen: alteración del riego sanguíneo a los túbulos y al estroma; migración de células inflamatorias y entrada de mediadores inflamatorios. El daño al epitelio tubular puede ser resultado de un proceso inmunológico. El componente tubulointersticial es posible en todos los tipos morfológicos de glomerulonefritis. Según la localización y la prevalencia, se pueden distinguir tres tipos de estos cambios: cambios en el epitelio tubular (distrofia tubular), que se presentan en todos los pacientes; cambios en el epitelio tubular en combinación con cambios focales en el intersticio; y cambios en el epitelio tubular en combinación con cambios difusos en el estroma. Los cambios en el intersticio no se producen sin cambios en el aparato tubular. Los cambios mencionados se representan en dos tipos:

1. infiltración celular con edema estromal;
2. infiltración celular con esclerosis.

Con mayor frecuencia, la infiltración inflamatoria y la esclerosis se combinan. Por lo tanto, la naturaleza de los cambios tubulointersticiales en el desarrollo de diversas formas morfológicas de glomerulonefritis se caracteriza por la distrofia tubular y cambios focales y difusos en el tubulointersticio.

En las primeras etapas del desarrollo de la nefritis tubulointersticial, en diversos tipos de glomerulonefritis, estos cambios no se detectan con precisión; sin embargo, a medida que aumenta la gravedad de la glomerulopatía, aumenta el daño tubulointersticial. La nefritis tubulointersticial en forma de cambios difusos es más pronunciada en pacientes con glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis mesangioproliferativa (GNMP), glomerulonefritis mesangiocapilar (GNMC), glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) y la variante fibroplásica de la glomerulonefritis.

En la glomerulonefritis con nefritis tubulointersticial, se detectan alteraciones selectivas de las funciones tubulares o una disminución combinada de las funciones tubulares y la filtración glomerular. A medida que la nefritis tubulointersticial se propaga, disminuye la función de concentración osmótica y aumenta la enzimuria y la secreción de fibronectina en la orina.

La esclerosis del tejido renal se determina por la acumulación de fibronectina, colágeno tipos 1 y 3 en el intersticio renal. Junto con la fibronectina tisular, no se excluye la participación de la fibronectina plasmática en la esclerosis del tejido renal. Además, las células mesangiales de los glomérulos producen colágeno intersticial tipo 3 en formas progresivas de glomerulonefritis. En un riñón sano, los colágenos tipos 1 y 3 se encuentran solo en el intersticio, mientras que en algunos pacientes con GNP multifocal y NCHCM con TIC, también se encuentran en el mesangio. El depósito difuso de colágeno intersticial tipos 1 y 3 en el intersticio alrededor del glomérulo, la cápsula glomerular y el mesangio conduce a la progresión de la esclerosis.

En la gran mayoría de los pacientes, el número de linfocitos citotóxicos supresores (CD8+) supera al de inductores auxiliares (CD4+). El desarrollo de TIC en la GN está determinado principalmente por reacciones inmunitarias celulares, lo cual se confirma por la presencia de linfocitos T en el intersticio renal.

Por tanto, la TIC de gravedad variable acompaña a todos los tipos morfológicos de glomerulonefritis y afecta significativamente el pronóstico de la glomerulonefritis.

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