Patogénesis de las glucogenosis

Glucogenosis tipo 0

La glucógeno sintasa es una enzima clave en la síntesis de glucógeno. En los pacientes, la concentración de glucógeno en el hígado se reduce, lo que provoca hipoglucemia en ayunas, cetonemia e hiperlipidemia moderada. La concentración de lactato en ayunas no aumenta. Tras una ingesta excesiva de alimentos, suele presentarse un perfil metabólico inverso con hiperglucemia y niveles elevados de lactato.

Glucogenosis tipo I

La glucosa-6-fosfatasa cataliza la reacción final de la gluconeogénesis y la hidrólisis del glucógeno, hidrolizando la glucosa-6-fosfato en glucosa y fosfato inorgánico. La glucosa-6-fosfatasa es una enzima especial que participa en el metabolismo del glucógeno hepático. Su centro activo se encuentra en el lumen del retículo endoplasmático, lo que requiere el transporte de todos los sustratos y productos de reacción a través de la membrana. Por lo tanto, la deficiencia de esta enzima o proteína transportadora de sustrato conlleva consecuencias clínicas y bioquímicas similares: hipoglucemia, incluso con la más mínima inanición, debido al bloqueo de la glucogenólisis y la gluconeogénesis, y a la acumulación de glucógeno en el hígado, los riñones y la mucosa intestinal, lo que provoca disfunción de estos órganos. El aumento del nivel de lactato en sangre se asocia a un exceso de glucosa-6-fosfato, que no puede metabolizarse a glucosa y, por lo tanto, entra en la glucólisis, cuyos productos finales son piruvato y lactato. Este proceso es estimulado adicionalmente por hormonas, ya que la glucosa no entra en la sangre. Otros sustratos, como la galactosa, la fructosa y el glicerol, también requieren glucosa-6-fosfatasa para metabolizarse en glucosa. En este sentido, la ingesta de sacarosa y lactosa también conduce a un aumento en el nivel de lactato en sangre, solo aumentando ligeramente el nivel de glucosa. La estimulación de la glucólisis conduce a un aumento en la síntesis de glicerol y acetil-CoA: sustratos y cofactores importantes para la síntesis de triglicéridos en el hígado. El lactato es un inhibidor competitivo de la secreción tubular renal de uratos, por lo que un aumento en su contenido conduce a hiperuricemia e hipouricosuria. Además, como resultado del agotamiento del fosfato intrahepático y la degradación acelerada de los nucleótidos de adenina, se produce una hiperproducción de ácido úrico.

Glucogenosis tipo II

La aD-glucosidasa lisosomal interviene en la hidrólisis del glucógeno en los músculos y el hígado; su deficiencia conduce a la deposición de glucógeno no hidrolizado en los lisosomas de los músculos - cardíacos y esqueléticos, alterando gradualmente el metabolismo de las células musculares y conduciendo a su muerte, lo que se acompaña de un cuadro de distrofia muscular progresiva.

Glucogenosis tipo III

La amilo-1,6-glucosidasa participa en el metabolismo del glucógeno en los puntos de ramificación del árbol del glucógeno, transformando la estructura ramificada en una lineal. Esta enzima es bifuncional: por un lado, transfiere un bloque de residuos de glicosilo de una rama externa a otra (actividad de oligo-1,4-glucantransferasa) y, por otro, hidroliza el enlace α-1,6-glucosídico. Una disminución de la actividad enzimática se acompaña de una alteración del proceso de glucogenólisis, lo que lleva a la acumulación de moléculas de glucógeno con estructura anormal en los tejidos (músculos, hígado). Los estudios morfológicos del hígado revelan, además de depósitos de glucógeno, pequeñas cantidades de grasa y fibrosis. La alteración del proceso de glucogenólisis se acompaña de hipoglucemia e hipercetonemia, a las que los niños menores de un año son más sensibles. Los mecanismos de formación de hipoglucemia e hiperlipidemia son los mismos que en la glucogenosis tipo I. A diferencia de la glucogenosis tipo I, en la glucogenosis tipo III la concentración de lactato en muchos pacientes está dentro del rango normal.

Glucogenosis tipo IV

La amilo-1,4:1,6-glucantransferasa, o enzima ramificadora, participa en el metabolismo del glucógeno en los puntos de ramificación del árbol del glucógeno. Conecta un segmento de al menos seis residuos glucosídicos α-1,4 de las cadenas externas del glucógeno al árbol del glucógeno mediante un enlace α-1,6-glucosídico. La mutación de la enzima altera la síntesis de glucógeno de estructura normal (moléculas esféricas relativamente solubles). Con la deficiencia de la enzima, se deposita amilopectina, relativamente insoluble, en las células hepáticas y musculares, lo que provoca daño celular. La actividad específica de la enzima en el hígado es mayor que en los músculos; por lo tanto, con su deficiencia, predominan los síntomas de daño hepático. La hipoglucemia en esta forma de glucogenosis es extremadamente rara y solo se ha descrito en la fase terminal de la enfermedad, en la forma hepática clásica.

Glucogenosis tipo V

Se conocen tres isoformas de la glucógeno fosforilasa: se expresan en el tejido cardíaco/nervioso, el hígado y el tejido muscular; están codificadas por genes diferentes. La glucogenosis tipo V se asocia con la deficiencia de la isoforma muscular de la enzima, la miofosforilasa. La deficiencia de esta enzima provoca una disminución de la síntesis de ATP en el músculo debido a una alteración de la glucogenólisis.

Glucogenosis tipo VII

La PFK es una enzima tetramérica controlada por tres genes. El gen PFK-M se localiza en el cromosoma 12 y codifica la subunidad muscular; el gen PFK-L se localiza en el cromosoma 21 y codifica la subunidad hepática; y el gen PFK-P, en el cromosoma 10, codifica la subunidad eritrocitaria. En el músculo humano, solo se expresa la subunidad M, y la isoforma PFK es un homotetrámero (M4), mientras que en los eritrocitos, que contienen subunidades M y L, se encuentran cinco isoformas: dos homotetrámeros (M4 y L4) y tres isoformas híbridas (M1L3; M2L2; M3L1). En pacientes con deficiencia clásica de PFK, las mutaciones en PFK-M provocan una disminución global de la actividad enzimática en el músculo y una disminución parcial de la actividad en los eritrocitos.

Glucogenosis tipo IX

La degradación del glucógeno está controlada en el tejido muscular y el hígado por una cascada de reacciones bioquímicas que conducen a la activación de la fosforilasa. Esta cascada incluye las enzimas adenilato ciclasa y fosforilasa quinasa (ARN). El ARN es una proteína decahexamérica que consta de las subunidades a, beta, gamma, sigma; las subunidades alfa y beta son reguladoras, las subunidades gamma son catalíticas, las subunidades sigma (calmodulina) son responsables de la sensibilidad de la enzima a los iones calcio. Los procesos de glucogenólisis en el hígado están regulados por el glucagón, y en los músculos, por la adrenalina. Activan la adenilato ciclasa unida a la membrana, que convierte el ATP en AMPc e interactúa con la subunidad reguladora de la proteína quinasa dependiente de AMPc, lo que conduce a la fosforilación de la fosforilasa quinasa. La fosforilasa quinasa activada luego convierte la glucógeno fosforilasa en su conformación activa. Es este proceso el que se ve afectado en la glucogenosis tipo IX.