Toxoplasmosis - Causas y patogénesis

Causas de la toxoplasmosis

La causa de la toxoplasmosis es Toxoplasma gondii (subreino Protozoa, tipo Apicomplecxa, orden Coccidia, suborden Eimeriina, familia Eimeriidae).

En el cuerpo de humanos y animales, T. gondii atraviesa varias etapas de desarrollo: trofozoíto (endozoíto, taquizoíto), quistes (cistozoíto, bradizoíto) y ooquistes. Los trofozoítos miden entre 4 y 7 x 2-4 µm y tienen forma de medialuna. Los quistes están recubiertos por una membrana densa de hasta 100 µm de tamaño. Los ooquistes tienen forma ovalada y un diámetro de entre 10 y 12 µm.

Según los datos de genotipificación, se distinguen tres grupos de cepas de toxoplasma. Las cepas del primer grupo causan toxoplasmosis congénita en animales. Las cepas del segundo y tercer grupo se detectan en humanos, y las del último grupo se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con infección por VIH. Se ha determinado la estructura antigénica de las distintas etapas del desarrollo del toxoplasma y se ha establecido que los trofozoítos y los quistes presentan antígenos comunes y específicos para cada uno de ellos.

T. gondii es un parásito intracelular obligado que penetra en las células epiteliales intestinales y se reproduce en ellas por endodiogenia. Posteriormente, los trofozoítos (taquizoítos) penetran en otros órganos y tejidos (ganglios linfáticos, hígado, pulmones, etc.) a través del flujo sanguíneo y linfático, donde penetran activamente en las células. En las células afectadas, aparecen grupos de endozoítos de una generación, rodeados por la membrana de una vacuola parasitófora (los llamados pseudoquistes). Como resultado de la respuesta inmunitaria del huésped, los parásitos desaparecen de la sangre y se forman quistes cubiertos por una membrana densa en las células diana infectadas. En los casos crónicos de la enfermedad, T. gondii, en forma de quistes intracelulares, permanece viable indefinidamente. Los quistes se localizan principalmente en el cerebro, los músculos cardíaco y esquelético, el útero y los ojos.

Los principales hospedadores de T. gondii son representantes de la familia Felidae (felinos) y pueden actuar simultáneamente como hospedadores intermediarios, ya que en sus organismos los toxoplasmas pueden desplazarse desde el intestino hasta las células de diversos órganos. Mediante merogonia, el parásito se reproduce en las células epiteliales del intestino; como resultado, se forman merozoitos. Algunos de ellos dan lugar a células reproductoras masculinas y femeninas: gamontes. Tras abandonar los enterocitos, los gamontes masculinos se dividen repetidamente, formando microgametos ("espermatozoides"); los macrogametos ("óvulos") se forman a partir de los gamontes femeninos. Tras la fecundación, se forma un ooquiste inmaduro, que se excreta al medio ambiente con las heces. En condiciones favorables, la maduración de los ooquistes (esporogonia) dura de 2 días a 3 semanas. Los quistes maduros son resistentes a factores ambientales adversos y pueden permanecer viables hasta un año o más.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenia de la toxoplasmosis

Desde el punto de entrada (con mayor frecuencia, los órganos digestivos huecos), el toxoplasma, a través del flujo linfático, penetra en los ganglios linfáticos regionales, donde se multiplica y causa linfadenitis. Posteriormente, los parásitos, en grandes cantidades, entran en la sangre y se distribuyen por todo el cuerpo, lo que provoca lesiones en el sistema nervioso, el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, el músculo esquelético, el miocardio y los ojos. Debido a la reproducción de los trofozoítos, las células infectadas se destruyen. Se forman granulomas específicos alrededor de los focos de necrosis y acumulación de toxoplasma. Con una respuesta inmunitaria normal, los trofozoítos desaparecen de los tejidos y comienza la formación de quistes (la reacción inflamatoria a su alrededor es débil). La toxoplasmosis pasa de la fase aguda a la crónica, e incluso con mayor frecuencia, a la crónica, con la presencia de quistes en los tejidos. En condiciones desfavorables (enfermedades agudas y situaciones de estrés inmunosupresoras), las membranas de los quistes se destruyen. Los parásitos liberados, al multiplicarse, afectan las células intactas y entran en el torrente sanguíneo, lo que se manifiesta clínicamente mediante una exacerbación de la toxoplasmosis crónica. Se observan infiltrados inflamatorios y necrosis en el músculo esquelético, el miocardio, los pulmones y otros órganos. En el cerebro aparecen focos inflamatorios con necrosis subsiguiente, lo que a veces conduce a la formación de petrificaciones. Se produce inflamación necrótica productiva en la retina y la coroides. La toxoplasmosis adquiere un curso maligno en el contexto de un cuadro clínico complejo de SIDA, mientras que se desarrolla una forma generalizada de la enfermedad, que en algunos casos causa la muerte de los pacientes.

En respuesta a los antígenos del toxoplasma, se producen anticuerpos específicos y se desarrolla una reacción inmune similar a la DTH.

En la toxoplasmosis congénita, como resultado de la parasitemia, el patógeno se introduce en la placenta, formando un foco primario, y desde allí entra al feto a través del torrente sanguíneo. El feto se infecta independientemente de la presencia de manifestaciones clínicas en la embarazada, pero el desenlace depende de la etapa del embarazo en la que se produjo la infección. La infección en las primeras etapas de la embriogénesis resulta en aborto espontáneo, muerte fetal, causa trastornos graves del desarrollo, a menudo incompatibles con la vida (anencefalia, anoftalmia, etc.) o conduce al desarrollo de toxoplasmosis generalizada. Cuando la infección se produce en el tercer trimestre del embarazo, predominan las formas asintomáticas, cuyos signos clínicos tardíos aparecen meses o años después.

Ciclo de vida del toxoplasma

El agente causal de la toxoplasmosis es un parásito intracelular obligado; se ha demostrado la posibilidad de parasitismo intranuclear por toxoplasma. El agente causal fue descubierto en 1908, de forma independiente, por los franceses Nicoll y Manso en Túnez en roedores gondi y por el italiano Splendore en Brasil en conejos. La denominación genérica de toxoplasma refleja la forma creciente de la fase asexual del parásito («taxón»: arco, «plasma»: forma), mientras que la designación de la especie se refiere al nombre de los roedores (gondi).

Desde un punto de vista biológico general, T. gondii se caracteriza por características que permiten considerarlo un parásito con adaptaciones muy profundas. Se encuentra en todos los continentes y latitudes geográficas, puede parasitar y reproducirse en cientos de especies de mamíferos y aves, y es capaz de afectar una amplia variedad de tejidos y células de sus hospedadores.

En 1965, Hutchison demostró experimentalmente por primera vez que los gatos participan en la transmisión de T. gondii. En 1970, científicos de Inglaterra, Dinamarca y Estados Unidos descubrieron, casi simultánea e independientemente, ooquistes en las heces de gatos infectados con toxoplasmosis, muy similares a los de los coccidios. Esto demostró que el toxoplasma pertenece a los coccidios, y pronto se descifró por completo el ciclo de vida del parásito, que consta de dos fases: intestinal y extraintestinal (no tisular).

La fase intestinal del ciclo de vida del Toxoplasma implica el desarrollo en las células de la mucosa intestinal del huésped definitivo, que son el gato doméstico y otros felinos (gato montés, lince, tigre de Bengala, ocelote, leopardo de las nieves, yaguarundi, eir).

El ciclo de desarrollo completo (de ooquiste a ooquiste) de T. gondii solo se puede llevar a cabo en el organismo de los felinos. El ciclo de vida del toxoplasma incluye cuatro etapas principales de desarrollo: esquizogonia, endodiogenia (gemación interna), gametogonia y esporogonia. Estas etapas ocurren en diferentes entornos ecológicos: la esquizogonia, la gametogonia y el inicio de la esporogonia ocurren solo en el intestino de los felinos (los huéspedes finales del toxoplasma); la esporogonia se completa en el entorno externo, y la endodiogenia ocurre en las células de los tejidos del huésped intermediario (incluidos los humanos) y en las células del huésped principal: los gatos.

Antes de analizar detalladamente el ciclo de vida del toxoplasma, es necesario abordar la terminología de las etapas del parásito. Dado que el ciclo de desarrollo del toxoplasma se descifró apenas en 1970 y muchos detalles aún no están claros, la terminología del toxoplasma se encuentra en proceso de aclaración, y diversos autores ofrecen sus propios términos para las mismas etapas del parásito.

Así, para designar el tejido (fase extraintestinal del desarrollo de la toxoplasmosis, etapa asexual - endodiogenia) en caso de invasión aguda, se utilizan los términos "forma proliferativa", "endodizoíto", "endozoíto", "trofozoíto", "taquiozoíto", y la etapa característica del curso crónico de la invasión se designa con los términos "forma quística", "zoíto", "cistozoíto" y "bradizoíto". Según el nivel actual de conocimiento sobre el ciclo de vida del toxoplasma, según la mayoría de los estudios nacionales, los términos más aceptables son: endozoíto: etapa asexual del tejido del toxoplasma, generalmente de rápida multiplicación, localizada en el toxoplasma o en las vacuolas celulares, característica de la infección aguda; aparición de cistozoíto: formas tisulares localizadas dentro del quiste, característica del curso crónico de la infección.

Todos los demás términos utilizados para designar las etapas tisulares del ciclo de vida del Toxoplasma deben considerarse sinónimos de "endozoíto" y "cistozoíto".

La terminología de las etapas de desarrollo del Toxoplasma en el epitelio intestinal del huésped principal es similar a la de los coccidios típicos.

Fase intestinal del desarrollo del toxoplasma

Fase intestinal del desarrollo del toxoplasma en el organismo del huésped final. Esta etapa intestinal comienza con la infección (por vía oral) de los felinos, principales huéspedes del parásito, con ooquistes con esporozoítos y formas vegetativas (endozoítos y citozoítos), ingeridos junto con los tejidos de los huéspedes intermediarios. Los citozoítos penetran en el intestino a través de quistes tisulares, cuya membrana es rápidamente destruida por enzimas proteolíticas. Los endozoítos y citozoítos liberados de la membrana penetran en las células de la mucosa intestinal y se multiplican intensamente mediante reproducción asexual (endodiogenia y esquizogonia).

Después de aproximadamente 2 días, como resultado de ciclos repetidos de reproducción asexual (esquizogonia), se forma un tipo especial de esquizontes: los merozoitos, que dan lugar a la siguiente etapa del desarrollo del parásito: la gametogonia.

Cuando los ooquistes maduros de toxoplasma, liberados de sus membranas, entran en el intestino del gato, los esporozoítos penetran en las células del epitelio ciliado intestinal y comienzan a reproducirse por esquizogonia. Como resultado de la reproducción asexual, se forman de 4 a 30 merozoítos a partir de un esquizonte. Estudios submicroscópicos han demostrado que el esquizonte está rodeado por una película, compuesta por una membrana interna y otra externa. Se encuentran una o más mitocondrias, un ribosoma, un núcleo, un retículo endoplasmático bien desarrollado y un conoide en el extremo anterior. No existen túbulos subpeliculares.

A diferencia de los coccidios, durante la esquizogonia de Toxoplasma, los merozoítos se forman cerca del núcleo, no en la periferia del esquizonte. En el intestino de los gatos, Toxoplasma experimenta varias esquizogonias sucesivas, tras las cuales los merozoítos dan lugar a la fase sexual del desarrollo del parásito (gametogonia). Los gametocitos (células sexuales inmaduras) se encuentran aproximadamente de 3 a 15 días después de la infección en todo el intestino delgado, pero con mayor frecuencia en el íleon del gato. La gametogonia comienza con la formación de microgametocitos, que ocurre en la parte inferior del intestino delgado y en el intestino grueso del huésped principal. El desarrollo de los microgametocitos va acompañado de una serie de divisiones sucesivas del óvulo. A lo largo de la periferia del macrogametocito, se forman de 12 a 32 microgametos por exvaginación de su membrana. Tienen forma de media luna fuertemente alargada con extremos afilados y, junto con los flagelos, alcanzan los 3 µm de longitud, y también tienen 2 flagelos (el tercero es rudimentario), con cuya ayuda se mueven en el lumen del intestino y pasan al macrogameto.

El desarrollo del macrogametocito ocurre sin división del núcleo. En este caso, el gametocito aumenta de tamaño (de 5-7 a 10-12 µm de longitud), el núcleo grande con el nucléolo se compacta, se acumula una gran cantidad de glucógeno en el citoplasma y se encuentran numerosos ribosomas, mitocondrias y retículo endoplasmático.

La fecundación, es decir, la fusión de macrogametos y microgametos, ocurre en una célula epitelial, dando como resultado la formación de un cigoto, que forma una membrana densa y se transforma en un oocineto, y posteriormente en un ooquiste. La forma de los ooquistes es redonda-ovalada, con un diámetro de 9-11 a 10-14 μm. Durante un tiempo, los ooquistes permanecen en las células epiteliales, pero luego caen al lumen intestinal, y el toxoplasma entra en la siguiente etapa de desarrollo: la esporogonia, que continúa en las heces y en el ambiente externo. Los ooquistes maduros poseen una membrana densa e incolora de dos capas, lo que los hace resistentes a diversos factores ambientales, incluyendo diversos agentes químicos. Con suficiente humedad, temperatura y acceso al oxígeno, después de unos días, se forman dos esporocistos con cuatro esporozoitos con forma de plátano cada uno. Los esporoquistes, a su vez, poseen una membrana densa de dos capas. Su tamaño promedio oscila entre 6-7 x 4-5 y 8 x 6 µm. Los esporozoítos son similares en estructura a los endozoítos y citozoítos (estadios tisulares del toxoplasma). Los ooquistes maduros con esporozoítos constituyen estadios invasivos del parásito tanto para el huésped final (gatos) como para los huéspedes intermediarios, incluyendo al ser humano. En condiciones de humedad, los esporozoítos en los ooquistes conservan su actividad invasiva hasta dos años.

Fase extraintestinal (tisular) del desarrollo del toxoplasma en el cuerpo de los huéspedes intermediarios

En las células de diversos tejidos de huéspedes intermediarios, incluidos los humanos, la reproducción asexual se produce por endodiogenia, es decir, la formación de dos células hijas dentro de la célula madre. Entre 1969 y 1970, se descubrió un método de gemación interna múltiple, para el cual se propuso el término endopoligenia. Estos dos métodos de reproducción asexual, junto con la esquizogonia, también se descubrieron en el intestino del huésped principal del parásito: el gato.

La fase tisular del desarrollo del toxoplasma comienza cuando las etapas sexuales del parásito (ooquistes con esporozoos) o las etapas asexuales (endozoítos y citozoítos) con tejidos de animales invadidos, penetran en los intestinos de animales y humanos (huéspedes intermediarios). En el intestino delgado, bajo la influencia de enzimas proteolíticas, los esporozoítos liberados de los ooquistes, o los citozoítos o endozoítos de los quistes, penetran en las células epiteliales de la mucosa intestinal, donde comienza la reproducción asexual (endodiogenia y endopoligenia).

Los endozoítos aparecen como resultado de la reproducción. Entre 2 y 10 horas después de la introducción del esporozoíto (endozoíto) en la célula, emergen de la célula huésped destruida entre 12, 24 y 32 endozoítos hijos. Los endozoítos recién formados penetran activamente en las células vecinas. Se forman focos necróticos locales en el intestino delgado del huésped, desde donde los endozoítos pueden ingresar a los vasos sanguíneos y linfáticos y luego a diversos tejidos. La diseminación de los endozoítos por todo el cuerpo del huésped intermediario también se ve facilitada por la fagocitosis del parásito por las células del sistema reticuloendotelial. En esta etapa, la reproducción asexual rápida por endodiogenia se repite cíclicamente. Los endozoítos permanecen fuera de la célula durante el período posterior a su salida de la célula destruida y antes de penetrar en una nueva célula. Se reproducen solo en células vivas, donde su acumulación se asemeja a un quiste. Sin embargo, estos grupos de endozoítos se localizan directamente en el citoplasma o en la vacuola citoplasmática. La delicada membrana que rodea estos grupos de parásitos es formada por la célula huésped en la fase aguda del toxoplasma. Estos grupos carecen de membrana propia, por lo que en realidad son pseudoquistes. Si los endozoítos se localizan en vacuolas citoplasmáticas, estas se denominan parasitóforas.

Gradualmente, se forma una membrana parasitaria alrededor de los grupos de endozoítos, y el toxoplasma pasa a una nueva etapa: un verdadero quiste tisular. Los propios parásitos participan en la formación de una membrana quística compleja, como ocurre en la toxoplasmosis crónica. Estas membranas son impermeables a los anticuerpos y garantizan la viabilidad del parásito durante muchos años, e incluso de por vida. Por lo general, los quistes se localizan dentro de la célula, aunque también se ha demostrado su localización extracelular. El diámetro de los quistes varía de 50-70 a 100-200 µm. Con la formación de un quiste, los endozoítos que contiene se transforman en una nueva etapa: los citozoítos. Un quiste maduro puede contener varios miles de citozoítos.

El propósito biológico de los quistes tisulares es muy amplio. En primer lugar, los quistes aseguran la supervivencia del parásito en el organismo inmune y, por lo tanto, aumentan las probabilidades de infección con toxoplasmosis tanto de los individuos finales como de los nuevos huéspedes intermediarios. La formación de la etapa de quiste es una etapa importante en el ciclo de vida del toxoplasma, ya que la etapa de quiste (citozoítos) es mucho más resistente a los factores externos. Por lo tanto, si los endozoítos ingeridos mueren bajo la acción del jugo gástrico después de uno o dos minutos, los citozoítos permanecen viables en este entorno durante 2-3 horas, aunque la membrana del quiste se destruye casi instantáneamente bajo la acción de la pepsina. Se ha demostrado experimentalmente que, a partir de los citozoítos en el intestino de un gato, con mayor constancia y más rápido, es decir, antes, la fase intestinal del desarrollo del toxoplasma en el cuerpo del huésped final se completa con mayor constancia y más rápido, es decir, antes.

Así, de la descripción del ciclo de vida del toxoplasma se desprende que los huéspedes intermediarios (animales silvestres y de granja, así como humanos) son portadores de las fases vegetativas (tisulares) del parásito, que son endozoitos en quistes. Es con ellos con los que médicos, veterinarios y parasitólogos deben lidiar al diagnosticar la toxoplasmosis.

La ultraestructura de los endozoítos y citozoítos es idéntica a la de los merozoítos de coccidios. Desde la perspectiva de un parasitólogo-epidemiólogo y clínico, es fundamental conocer diversas características de la biología de Toxoplasma. Principalmente, Toxoplasma es un parásito de los gatos, en cuyo organismo es capaz de completar las fases de desarrollo intestinal y extraintestinal (tisular) sin la participación de otros hospedadores. Por lo tanto, los gatos pueden desempeñar simultáneamente las funciones de hospedadores intermediarios y definitivos, asegurando el desarrollo de Toxoplasma de ooquiste a ooquiste. Sin embargo, Toxoplasma no es un parásito monoxénico: los hospedadores intermediarios participan en su ciclo vital, aunque su participación es opcional; por lo tanto, Toxoplasma se caracteriza por una heterogeneidad facultativa. Además, los endozoítos y citozoítos (estadios de hospedadores intermediarios) pueden infectar no solo a hospedadores definitivos, sino también a nuevos hospedadores intermediarios (carnívoros y humanos). Aquí se produce una especie de tránsito o transferencia sin la participación del huésped final y sin la liberación de toxoplasma al medio externo.

En muchos animales (ratones, ratas, cobayas, hámsters, conejos, perros, ovejas, cerdos) y en humanos, se ha observado transmisión transplacentaria de toxoplasma en el estadio de endozoito, causando así toxoplasmosis congénita.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]