Causas del aumento del calcio en la sangre (hipercalcemia)

Hoy en día, existen muchas enfermedades y afecciones asociadas con niveles elevados de calcio en sangre. Esto es especialmente cierto porque la prueba de detección sistemática en la población es la determinación del calcio total o ionizado en el suero sanguíneo.

La hipercalcemia, o aumento del calcio en sangre, es una afección en la que la concentración plasmática total de calcio supera los 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). Según la fisiología del metabolismo del calcio, la causa inmediata del aumento del calcio extracelular es su mayor movilización desde el tejido óseo debido a procesos osteorresortivos, una mayor absorción de calcio en el intestino o una mayor reabsorción renal.

En la población general, la principal causa de aumento de calcio en sangre es el hiperparatiroidismo primario, que representa más del 80 % de todos los casos de aumento de calcio en sangre. Entre los pacientes hospitalizados, las neoplasias malignas son la principal causa de hipercalcemia (50-60 %).

El hiperparatiroidismo primario afecta con mayor frecuencia a las mujeres, especialmente a las posmenopáusicas.

El hiperparatiroidismo secundario se produce como resultado de la estimulación prolongada de las glándulas paratiroides por la disminución del calcio en la sangre (inicialmente como un proceso compensatorio). Por lo tanto, esta enfermedad, en la mayoría de los casos asociada con insuficiencia renal crónica, se caracteriza no por hipercalcemia, sino por hipo o normocalcemia. El aumento de calcio en la sangre ocurre en la etapa de transición del hiperparatiroidismo secundario al terciario (es decir, en el proceso de desarrollo de la autonomización de las glándulas paratiroides hiperplásicas o alteradas adenomatosamente en el hiperparatiroidismo secundario de larga duración; en este caso, se pierde la retroalimentación y la síntesis adecuada de hormona paratiroidea). Además, los intentos de suspender el proceso de hiperplasia compensatoria e hiperfunción de las glándulas paratiroides en el hiperparatiroidismo secundario mediante la prescripción de preparaciones de calcio y grandes dosis de vitamina D3 activa a menudo conducen a hipercalcemia iatrogénica.

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Las principales causas del aumento de calcio en la sangre

• Hiperparatiroidismo primario
  • Hiperparatiroidismo primario aislado;
  • Hiperparatiroidismo primario como parte de MEN 1, MEN 2a;
• Hiperparatiroidismo terciario
• Neoplasias malignas:
  • Enfermedades de la sangre: mieloma múltiple, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin
  • Tumores sólidos con metástasis óseas: cáncer de mama, cáncer de pulmón
  • Tumores sólidos sin metástasis óseas: hipernefroma, carcinoma de células escamosas
• Granulomatosis
  • Sarcoidosis, tuberculosis
• Causas iatrogénicas
  • Diuréticos tiazídicos, preparados de litio, intoxicación con vitamina D, hipervitaminosis A;
  • Síndrome de leche y alcalinos;
  • Inmovilización
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
• enfermedades endocrinas
  • Tirotoxicosis, hipotiroidismo, hipercorticismo, hipocorticismo, feocromocitoma, acromegalia, exceso de somatotropina y prolactina.

Neoplasias malignas

En pacientes hospitalizados, la causa más común de hipercalcemia son diversas neoplasias malignas. Las causas del aumento de calcio en sangre en los tumores malignos no son las mismas, pero la mayor fuente de calcio que entra en la sangre es casi siempre la resorción ósea.

Las enfermedades tumorales hematológicas (mieloma, algunos tipos de linfoma y linfosarcoma) afectan el tejido óseo mediante la producción de un grupo especial de citocinas que estimulan los osteoclastos, lo que provoca resorción ósea, cambios osteolíticos u osteopenia difusa. Estos focos de osteólisis deben distinguirse de la osteítis fibroquística, característica del hiperparatiroidismo grave. Suelen tener límites bien definidos, lo que a menudo provoca fracturas patológicas.

La causa más común de hipercalcemia en tumores malignos son los tumores sólidos con metástasis óseas. Más del 50 % de los casos de hipercalcemia asociada a neoplasias malignas corresponden a cáncer de mama con metástasis óseas a distancia. En estos pacientes, la osteorresorción se produce por la síntesis local de citocinas o prostaglandinas activadoras de osteoclastos, o por la destrucción directa del tejido óseo por el tumor metastásico. Estas metástasis suelen ser múltiples y pueden detectarse mediante radiografía o gammagrafía.

En algunos casos, la hipercalcemia se presenta en pacientes con tumores malignos sin metástasis óseas. Esto es típico de diversos carcinomas de células escamosas, carcinoma de células renales, cáncer de mama o cáncer de ovario. Anteriormente, se creía que esta afección se debía a la producción ectópica de hormona paratiroidea. Sin embargo, estudios modernos indican que los tumores malignos rara vez producen hormona paratiroidea verdadera. Su nivel, determinado mediante métodos de laboratorio estándar, está suprimido o es completamente indetectable, a pesar de la presencia de hipofosfatemia, fosfaturia y un aumento del AMPc nefrogénico en orina. Recientemente se ha aislado un péptido similar a la hormona paratiroidea de algunos tipos de tumores asociados con hipercalcemia sin metástasis óseas. Este péptido es significativamente más grande que la molécula de hormona paratiroidea nativa, pero contiene un fragmento N-terminal de su cadena, que se une a los receptores de la hormona paratiroidea en el hueso y el riñón, imitando muchos de sus efectos hormonales. Actualmente, este péptido similar a la hormona paratiroidea se puede determinar mediante kits de laboratorio estándar. Es posible que otras formas del péptido estén asociadas con tumores humanos específicos. También existe la posibilidad de que algunos tumores (p. ej., linfoma o leiomioblastoma) sinteticen de forma anormal la 1,25(OH)2-vitamina D3 activa, lo que conlleva una mayor absorción intestinal de calcio y, por consiguiente, un aumento del calcio en sangre, aunque una disminución de los niveles de vitamina D en sangre es típica en los tumores sólidos malignos.

Sarcoidosis

La sarcoidosis se asocia con hipercalcemia en el 20% de los casos y con hipercalciuria hasta en el 40%. Estos síntomas también se han descrito en otras enfermedades granulomatosas como la tuberculosis, la lepra, la beriliosis, la histioplasmosis y la coccidioidomicosis. La causa de la hipercalcemia en estos casos es, aparentemente, la conversión excesiva y descontrolada de la 25(OH)-vitamina Dg, de baja actividad, en el potente metabolito 1,25(OH)₂D₃, debido a la expresión de la 1α-hidroxilasa en las células mononucleares de los granulomas.

Enfermedades endocrinas y aumento de calcio en la sangre.

Muchas enfermedades endocrinas también pueden presentarse con hipercalcemia moderada. Estas incluyen tirotoxicosis, hipotiroidismo, hipercorticismo, hipocorticismo, feocromocitoma, acromegalia, exceso de somatotropina y prolactina. Además, si el exceso de hormonas actúa principalmente estimulando la secreción de hormona paratiroidea, su deficiencia provoca una disminución de los procesos de mineralización ósea. Además, las hormonas tiroideas y los glucocorticoides tienen un efecto osteorresortivo directo, estimulando la actividad de los osteoclastos y provocando un aumento del calcio en sangre.

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Medicamentos

Los diuréticos tiazídicos estimulan la reabsorción de calcio y, por tanto, aumentan el calcio en sangre.

El efecto de las preparaciones de litio no se ha dilucidado por completo. Se cree que el litio interactúa tanto con los receptores de calcio, reduciendo su sensibilidad, como directamente con las células paratiroideas, estimulando su hipertrofia e hiperplasia con el uso prolongado. El litio también reduce la actividad funcional de los tirocitos, lo que provoca hipotiroidismo, que también implica otros mecanismos hormonales de hipercalcemia. Este efecto de este elemento ha llevado a la identificación de una forma distinta de hiperparatiroidismo primario: el hiperparatiroidismo inducido por litio.

El llamado síndrome de leche y alcalinos, asociado con la ingesta excesiva de calcio y álcalis con los alimentos, puede provocar hipercalcemia reversible. Por lo general, se observa un aumento del calcio en sangre en pacientes que tratan de forma incontrolable la gastritis hiperácida o la úlcera péptica con fármacos alcalinizantes y leche fresca de vaca. Puede presentarse alcalosis metabólica e insuficiencia renal. El uso de inhibidores de la bomba de protones y bloqueadores H2 ha reducido significativamente la probabilidad de esta afección. Si se sospecha el síndrome de leche y alcalinos, no se debe olvidar la posible combinación de úlcera péptica (con un curso grave persistente), gastrinoma e hiperparatiroidismo primario en el marco de la variante del síndrome MEN 1 o síndrome de Zollinger-Ellison.

Causas iatrogénicas

La inmovilización prolongada, especialmente la inmovilización completa, provoca hipercalcemia debido a la reabsorción ósea acelerada. Este efecto, no del todo explicable, se asocia con la ausencia de gravedad y de cargas sobre el esqueleto. El aumento de calcio en sangre se produce entre 1 y 3 semanas después del inicio del reposo en cama debido a procedimientos ortopédicos (yeso, tracción esquelética), lesiones de columna o trastornos neurológicos. Con la reanudación de las cargas fisiológicas, el metabolismo del calcio se normaliza.

Las causas iatrogénicas incluyen la sobredosis de vitaminas D y A, el uso prolongado de diuréticos tiazídicos y preparaciones de litio.

La hipervitaminosis D, como ya se ha indicado anteriormente, produce hipercalcemia al aumentar la absorción de calcio en el intestino y estimular la osteorresorción en presencia de la hormona paratiroidea.

Enfermedades hereditarias que provocan hipercalcemia

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna es una patología hereditaria autosómica dominante asociada a una mutación de los receptores sensibles al calcio, lo que aumenta el umbral de sensibilidad. La enfermedad se manifiesta desde el nacimiento, afecta a más de la mitad de los familiares consanguíneos y es leve, clínicamente insignificante. El síndrome se caracteriza por hipercalcemia (pronunciada), hipocalciuria (menos de 2 mmol/día), una relación reducida entre el aclaramiento de calcio y el aclaramiento de creatinina (menos del 1%) y niveles de hormona paratiroidea en sangre moderadamente elevados o superiores a los normales. En ocasiones, se presenta hiperplasia difusa moderada de las glándulas paratiroides.

La hipercalcemia idiopática de la infancia es un trastorno genético poco común que se caracteriza por un aumento de la absorción intestinal de calcio. Este aumento de calcio se debe a una mayor sensibilidad de los receptores de los enterocitos a la vitamina D o a una intoxicación por esta vitamina (generalmente a través del organismo de una madre lactante que toma suplementos vitamínicos).

El diagnóstico diferencial entre el hiperparatiroidismo primario y otras hipercalcemias a menudo representa un problema clínico grave, pero algunas disposiciones fundamentales permiten limitar drásticamente el rango de posibles causas de la patología.

En primer lugar, debe tenerse en cuenta que el hiperparatiroidismo primario se caracteriza por un aumento inadecuado en el nivel de hormona paratiroidea en la sangre (inconsistente con el nivel elevado o superior al normal de calcio extracelular). El aumento simultáneo de calcio y hormona paratiroidea en la sangre puede detectarse además del hiperparatiroidismo primario en el hiperparatiroidismo terciario y la hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Sin embargo, el hiperparatiroidismo secundario y, en consecuencia, el terciario posterior tienen una larga historia y una patología inicial característica. En la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, hay una disminución en la excreción de calcio con la orina, la naturaleza familiar de la enfermedad, su inicio temprano, alto nivel de calcio en la sangre con un ligero aumento de la hormona paratiroidea en la sangre, lo cual es atípico para el hiperparatiroidismo primario.

Otras formas de hipercalcemia, con la excepción de la extremadamente rara secreción ectópica de hormona paratiroidea por tumores neuroendocrinos de otros órganos, se acompañan de una supresión natural de la concentración de hormona paratiroidea en sangre. En el caso de la hipercalcemia humoral en tumores malignos sin metástasis óseas, se puede detectar un péptido similar a la hormona paratiroidea en sangre, mientras que la concentración de hormona paratiroidea nativa será cercana a cero.

En una serie de enfermedades asociadas con una mayor absorción intestinal de calcio, se pueden detectar en el laboratorio niveles elevados de 1,25(OH)2 -vitamina D3 en la sangre.

Otros métodos de diagnóstico instrumental permiten detectar alteraciones en los propios huesos, riñones y glándulas paratiroides características del hiperparatiroidismo primario, ayudando así a diferenciarlo de otras variantes de hipercalcemia.