Causas y patogénesis del daño renal con granulomatosis de Wegener

La causa exacta de la granulomatosis de Wegener no está establecida. Sugerir una relación entre el desarrollo de la infección, y la granulomatosis de Wegener, lo que confirma indirectamente el hecho de frecuentes arranques y exacerbación en período de invierno-primavera, sobre todo después de la infección respiratoria que se asocia con el antígeno golpe (posiblemente un origen viral o bacteriana) a través de las vías respiratorias. También hay una mayor frecuencia de exacerbaciones de la enfermedad en los portadores de Staphylococcus aureus.

En la patogenia de la granulomatosis de Wegener, los anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (Anticuerpos citoplasmáticos ANCA-Anti-Neu-trophil) se han asignado un papel clave en los últimos años. En 1985, FJ Van der Woude et al. Primero mostró que ANCA se detectó con alta frecuencia en pacientes con granulomatosis de Wegener, y sugirió su importancia diagnóstica en esta forma de vasculitis sistémica. Más tarde, se detectaron ANCA en otras formas de vasculitis de vasos pequeños (poliangeítis microscópica y síndrome de Cherdja Strauss), y este grupo de enfermedades se denominó vasculitis asociada a ANCA. Además de las enfermedades de la lista, este grupo también incluye glomerulonefritis extracapilar con semilunio, que procede sin manifestaciones extra-renales, que ahora se considera una vasculitis local de los vasos renales. Su característica distintiva es la ausencia o escasez de depósitos inmunes en la pared vascular, lo que condujo a la aparición del término "vasculitis de baja inmunidad".

ANCA - población heterogénea de anticuerpos que reaccionan con el contenido de los gránulos primarios de los neutrófilos y los lisosomas de monocitos: proteinasa-3, mieloperoxidasa y otras enzimas raramente (lactoferrina, catepsina B, elastasa). Existen dos variedades de ANCA diferenciable en función del tipo de luminiscencia con neutrófilos fijados con etanol inmunofluorescencia indirecta: citoplásmica (c-ANCA) y perinuclear (p-ANCA).

ANCA citoplásmico está dirigido principalmente contra la proteinasa-3 y está presente con mayor frecuencia en pacientes con granulomatosis de Wegener, aunque no se consideran específicos para esta enfermedad. Los ANCA perinucleares están dirigidos contra la mieloperoxidasa en el 90% de los casos, se detectan principalmente en la poliangeítis microscópica, aunque pueden determinarse con la granulomatosis de Wegener.

Frecuencia de detección de diferentes tipos de ANCA en daño renal en pacientes con granulomatosis de Wegener y poliangitis microscópica.

Resultado de la investigación	Granulomatosis de Wegener,%	Poliangitis microscópica,%
C-ANCA positivo (ANCA a proteinasa-3)	65-70	35-45
Positivo p-ANCA (ANCA a mieloperoxidasa)	15-25	45-55
Negativo ANCA	10-20	10-20

Hasta la fecha, se ha encontrado evidencia de que el ANCA no solo sirve como un marcador serológico para la granulomatosis de Wegener y la poliangeítis microscópica, sino que también desempeña un importante papel patogénico.

• Establecida que ANCA activa los neutrófilos, la inducción de su adhesión al endotelio vascular, la desgranulación con la liberación de enzimas proteolíticas, la generación de metabolitos de oxígeno altamente activos, que conduce a un daño a la pared del vaso.
• Se ha demostrado la capacidad del ANCA para inducir la aceleración de la apoptosis de los neutrófilos, que, en combinación con el aclaramiento defectuoso de estas células por los fagocitos, puede conducir a la progresión de los cambios necróticos en la pared vascular.
• Se sugiere que ANCA interactúa con sus objetivos (proteinasa-3 y mieloperoxidasa) en la superficie del endotelio, lo que también contribuye a su daño. Esta interacción puede resultar en una translocación de ANCA-antígeno después de la liberación de citoquinas a partir de neutrófilos activados en la membrana de las células endoteliales, o la síntesis de proteinasa-3 por las células endoteliales después de la estimulación por citoquinas proinflamatorias. Los dos últimos mecanismos conducen prácticamente a la formación en la pared vascular de complejos inmunes que consisten en ANCA y sus antígenos, lo que, a primera vista, contradice la noción de un carácter "poco inmune" del proceso. Es probable que el nivel de estos complejos inmunes sea tan pequeño que no puedan determinarse mediante métodos inmunohistoquímicos estándar, pero es suficiente para dañar la pared vascular. En la actualidad, se ha obtenido la evidencia que respalda esta suposición.

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Pathomorfología de la granulomatosis de Wegener

Para la granulomatosis de Wegener, es característica una panvasculitis necrotizante generalizada de los vasos del lecho microcirculatorio y las arterias de tipo muscular. En la fase aguda del proceso, se revela la necrosis fibrinoide segmentaria de la pared vascular y su infiltración por neutrófilos. A menudo hay un fenómeno de carioraxis. Con la reducción de la inflamación aguda, los neutrófilos son reemplazados por células mononucleares, necrosis y fibrosis. Un rasgo característico de la granulomatosis de Wegener es la formación de granulomas necrosantes principalmente en órganos que se comunican con el entorno externo: en el tracto respiratorio superior y en los pulmones. Composición celular de los granulomas es polimórfico: en granuloma fresco dominada por neutrófilos, linfocitos, histiocitos epitelioides, células gigantes, se asemejan a las células Pirogov-Langhans en la maduración - fibroblastos. Los granulomas frescos en los pulmones tienden a fusionarse y desaparecer.

El daño renal es el tercer signo importante de la granulomatosis de Wegener, que se observa en el 80-90% de los pacientes. En el debut de la enfermedad, los síntomas de la patología renal están presentes en menos del 20% de los pacientes. La naturaleza del proceso renal en la vasculitis asociada a ANCA está determinada por sus características patomorfológicas: la inflamación necrosante de los vasos pequeños en el riñón se manifiesta por el desarrollo de glomerulonefritis necrosante.

En la fase aguda de la enfermedad, el tamaño de los riñones es normal o ligeramente mayor, su superficie a menudo presenta pequeñas hemorragias; parénquima pálido, edematoso. En la autopsia en aproximadamente el 20% de los casos, se observa necrosis papilar, que no fue clínicamente diagnosticada.

• La etapa aguda de la granulomatosis de Wegener se caracteriza por un patrón de glomerulonefritis focal necrotizante segmentaria con nervios semilunares. En los casos más graves, que marca la derrota de casi todos los glomérulos, que por lo general revelan la necrosis segmentaria, que cubre las asas capilares individuales, aunque sea posible y total de la necrosis de los capilares glomerulares. La cantidad de glomérulos con media luna varía según la gravedad del proceso, del 10 al 100%. Por la naturaleza de la disposición en el glomérulo, el semilunio puede ser segmentario, ocupando menos del 50% de la circunferencia de la cápsula, o circular. En 15-50% de los pacientes con enfermedad renal granulomatosis de Wegener, según diferentes autores, las biopsias exhiben media luna granulomatosa que contiene numerosas células epitelioides y gigantes. En algunos pacientes, semilunas granulomatosas se combinan con células celulares ordinarias. En la etapa crónica del proceso patológico, se observa glomeruloesclerosis segmentaria o difusa, semilunio fibroso. En relación con la rápida evolución de los cambios morfológicos, los fenómenos de glomeruloesclerosis pueden coexistir con glomerulitis activa.
• Los cambios túbulo-intersticiales en la granulomatosis de Wegener en un pequeño número de pacientes pueden estar representados por granulomas intersticiales típicos. Al estudio de autopsias aproximadamente 20% de los casos revelan vasculitis ascendente vasa recta al desarrollo de la necrosis papilar, que es casi imposible de detectar por medio de nefrobiopsii punción percutánea y que, al parecer, desarrollar más frecuencia que se diagnostica. La etapa crónica del proceso se caracteriza por atrofia del canal y fibrosis intersticial. Estudio inmunohistoquímico no muestran depósitos de inmunoglobulinas en los vasos y los glomérulos del riñón, que es una característica vasculitis característica maloimmunnyh y glomerulonefritis asociada con la presencia de ANCA (tipo III según la clasificación R. Glassock, 1997).