Causas y patogénesis del enfisema pulmonar

En 1965, Eriksson describió la deficiencia de α1-antitripsina. Simultáneamente, se planteó la hipótesis de que existía una conexión entre el desarrollo del enfisema y la deficiencia de α1-antitripsina. En un experimento con animales, se reprodujo un modelo de enfisema pulmonar mediante la introducción de extractos de enzimas proteolíticas de plantas en los pulmones.

Enfisema pulmonar difuso primario

Deficiencia genética de alfa1-antitripsina

La α1-antitripsina es el principal inhibidor de las serina proteasas, entre las que se incluyen la tripsina, la quimotripsina, la elastasa de neutrófilos, la calicreína tisular, el factor X y el plasminógeno. El gen de la α1-antitripsina se encuentra en el brazo largo del cromosoma 14 y se denomina gen PI (inhibidor de proteinasa). Este gen se expresa en dos tipos de células: macrófagos y hepatocitos.

La concentración más alta de alfa1-antitripsina se encuentra en el suero sanguíneo y aproximadamente el 10% del nivel sérico se determina en la superficie de las células epiteliales del tracto respiratorio.

Actualmente se conocen 75 alelos del gen PI. Se dividen en cuatro grupos:

• normal - con un nivel fisiológico de concentración de a1-antitripsina en el suero sanguíneo;
• deficiente: el nivel de concentración del inhibidor de tripsina disminuye al 65% de la norma;
• No se detecta -a1-antitripsina “cero” en el suero sanguíneo;
• En suero, el contenido de alfa1-antitripsina es normal, pero su actividad en relación con la elastasa está reducida.

Los alelos PI también se subdividen en función de la movilidad electroforética de la glicoproteína a1-antitripsina:

• Opción "A" - ubicada más cerca del ánodo;
• "variante" - cátodo;
• La opción “M” es la más común.

La mayor parte del acervo genético (más del 95%) está formada por tres subtipos del alelo normal “M”: M1, M2, M3.

La patología humana causada por el gen PI se presenta en alelos deficientes y nulos. Las principales manifestaciones clínicas de la deficiencia de α1-antitripsina son enfisema pulmonar y cirrosis hepática juvenil.

En una persona sana, los neutrófilos y los macrófagos alveolares de los pulmones secretan enzimas proteolíticas (principalmente elastasa) en cantidades suficientes para desarrollar enfisema, pero esto es impedido por la alfa1-antitripsina, que está presente en la sangre, las secreciones bronquiales y otras estructuras tisulares.

En el caso de la deficiencia de alfa1-antitripsina determinada genéticamente, así como su deficiencia causada por el tabaquismo, factores etiológicos agresivos y riesgos laborales, se produce un desplazamiento del sistema proteólisis/alfa1-antitripsina hacia la proteólisis, lo que provoca daños en las paredes alveolares y el desarrollo de enfisema pulmonar.

Los efectos del humo del tabaco

Fumar provoca un desequilibrio en el sistema oxidante/antioxidante con predominio de oxidantes, lo que tiene un efecto perjudicial sobre las paredes alveolares y contribuye al desarrollo de enfisema pulmonar.

Aún no se sabe con certeza por qué el tabaquismo causa enfisema solo en el 10-15 % de los fumadores. Además de la deficiencia de alfa-1-antitripsina, es probable que factores desconocidos (posiblemente genéticos) influyan en la predisposición de los fumadores al enfisema.

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Impacto de factores ambientales agresivos

El enfisema es, en cierta medida, una enfermedad condicionada por el entorno (AG Chuchalin, 1998). Los factores agresivos del ambiente externo contaminado (contaminantes) causan daños no solo en las vías respiratorias, sino también en las paredes alveolares, contribuyendo al desarrollo del enfisema pulmonar. Entre los contaminantes, los dióxidos de azufre y nitrógeno son los más importantes; sus principales generadores son las centrales térmicas y el transporte. Además, el humo negro y el ozono desempeñan un papel fundamental en el desarrollo del enfisema pulmonar. El aumento de las concentraciones de ozono se asocia con el uso de freón en la vida cotidiana (refrigeradores, aerosoles domésticos, perfumes, formas farmacéuticas en aerosol). En climas cálidos, se produce una reacción fotoquímica del dióxido de nitrógeno (producto de la combustión del combustible para el transporte) con la radiación ultravioleta en la atmósfera, formándose ozono, lo que provoca la inflamación de las vías respiratorias superiores.

El mecanismo de desarrollo del enfisema pulmonar bajo la influencia de la exposición prolongada a contaminantes atmosféricos es el siguiente:

• efecto dañino directo sobre las membranas alveolares;
• activación de la actividad proteolítica y oxidativa en el sistema broncopulmonar, que provoca la destrucción de la estructura elástica de los alvéolos pulmonares;
• aumento de la producción de mediadores de la reacción inflamatoria: leucotrienos y citocinas dañinas.

Riesgos laborales, presencia de infección broncopulmonar persistente o recurrente

En las personas mayores, en quienes el enfisema pulmonar se detecta con especial frecuencia, suele influir la influencia simultánea de varios factores etiológicos a lo largo de muchos años de vida. En algunos casos, la distensión mecánica de los pulmones desempeña un papel importante (en músicos de bandas de música y sopladores de vidrio).

Patogenesia

Los principales mecanismos generales de desarrollo del enfisema pulmonar son:

• alteración de la relación normal de proteasa/alfa1-antitripsina y oxidantes/antioxidantes hacia el predominio de enzimas proteolíticas y oxidantes que dañan la pared alveolar;
• alteración de la síntesis y función del surfactante;
• disfunción de fibroblastos (según la hipótesis de Times et al., 1997).

Los fibroblastos desempeñan un papel importante en el proceso de reparación del tejido pulmonar. Se sabe que la estructuración y reestructuración del tejido pulmonar se lleva a cabo por el intersticio y sus dos componentes principales: los fibroblastos y la matriz extracelular. La matriz extracelular, sintetizada por los fibroblastos, conecta bronquios, vasos sanguíneos, nervios y alvéolos en un único bloque funcional. De esta manera, se estructura el tejido pulmonar. Los fibroblastos interactúan con las células del sistema inmunitario y la matriz extracelular sintetizando citocinas.

Los principales componentes de la matriz extracelular son el colágeno y la elastina. El primer y tercer tipo de colágeno estabilizan el tejido intersticial, mientras que el cuarto tipo forma parte de la membrana basal. La elastina proporciona propiedades elásticas al tejido pulmonar. La conexión entre las diferentes moléculas de la matriz extracelular la proporcionan los proteoglicanos. La conexión estructural entre el colágeno y la elastina la proporcionan los proteoglicanos decorina y dermatán sulfato; la conexión entre el cuarto tipo de colágeno y la laminina en la membrana basal la proporciona el proteoglicano heparán sulfato.

Los proteoglicanos influyen en la actividad funcional de los receptores en la superficie celular y participan en los procesos de reparación del tejido pulmonar.

La fase inicial de la reparación del tejido pulmonar se asocia con la proliferación de fibroblastos. Los neutrófilos migran posteriormente al tejido pulmonar dañado, donde participan activamente en la despolimerización de las moléculas de la matriz extracelular. Estos procesos están regulados por diversas citocinas producidas por macrófagos alveolares, neutrófilos, linfocitos, células epiteliales y fibroblastos. Las citocinas, como los factores de crecimiento plaquetario y el factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos, participan en el proceso reparativo. Se forma un depósito de citocinas en la matriz extracelular que regula la actividad proliferativa de los fibroblastos.

Así, en el desarrollo del enfisema pulmonar, un papel importante lo desempeña la alteración de la función de los fibroblastos y los procesos adecuados de reparación del tejido pulmonar dañado.

Las principales consecuencias fisiopatológicas del enfisema son:

• colapso de pequeños bronquios no cartilaginosos durante la exhalación y desarrollo de trastornos obstructivos de la ventilación pulmonar;
• reducción progresiva de la superficie funcional de los pulmones, que conduce a una reducción de las membranas alveolo-capilares, una fuerte disminución de la difusión de oxígeno y el desarrollo de insuficiencia respiratoria;
• reducción de la red capilar de los pulmones, lo que conduce al desarrollo de hipertensión pulmonar.

Patomorfología

El enfisema pulmonar se caracteriza por la expansión de los alvéolos, de las vías respiratorias, un aumento general de la aireación del tejido pulmonar, degeneración de las fibras elásticas de las paredes alveolares y desolación de los capilares.

La clasificación anatómica del enfisema pulmonar se basa en el grado de afectación del acino en el proceso patológico. Se distinguen las siguientes variantes anatómicas:

• enfisema acinar proximal;
• enfisema panacinar;
• enfisema distal;
• enfisema irregular.

La forma acinar proximal se caracteriza por un agrandamiento y daño anormal del bronquiolo respiratorio, que constituye la porción proximal del acino. Existen dos formas de enfisema acinar proximal: el centrilobulillar y el enfisema de la neumoconiosis minera. En la forma centrilobulillar del enfisema acinar proximal, el bronquiolo respiratorio se desplaza proximalmente al acino, lo que crea el efecto de una ubicación central en el lobulillo pulmonar. El tejido pulmonar distal no se altera.

La neumoconiosis de los mineros se caracteriza por una combinación de fibrosis pulmonar intersticial y áreas focales de enfisema.

El enfisema panacinar (difuso, generalizado, alveolar) se caracteriza por la afectación de todo el acino en el proceso.

El enfisema acinar distal se caracteriza por la afectación de los conductos predominantemente alveolares en el proceso patológico.

La forma irregular del enfisema se caracteriza por un agrandamiento diverso de los acinos y su destrucción, y se combina con un proceso cicatricial pronunciado en el tejido pulmonar. Esto causa la naturaleza irregular del enfisema.

Un tipo especial de enfisema es el ampolloso. Una ampolla es una zona enfisematosa del pulmón con un diámetro superior a 1 cm.

El enfisema primario incluye, en cierta medida, el enfisema pulmonar involutivo (senil). Se caracteriza por la expansión de los alvéolos y las vías respiratorias sin reducción del sistema vascular pulmonar. Estos cambios se consideran una manifestación de la involución y el envejecimiento.

En el enfisema pulmonar involutivo no hay alteraciones significativas de la permeabilidad bronquial; no se desarrollan hipoxemia ni hipercapnia.

Enfisema pulmonar secundario

El enfisema pulmonar secundario puede ser focal o difuso. Se distinguen las siguientes formas de enfisema focal: periscarial (perifocal), infantil (lobar), paraseptal (intermedio) y unilateral del pulmón o lóbulo.

Enfisema pericárdico pulmonar: se presenta alrededor de focos de neumonía, tuberculosis o sarcoidosis previas. La bronquitis regional es el principal factor en el desarrollo de enfisema focal pulmonar. El enfisema pericárdico pulmonar suele localizarse en la zona del vértice pulmonar.

El enfisema lobar infantil es un cambio enfisematoso en un lóbulo del pulmón en niños pequeños, generalmente debido a atelectasia en otros lóbulos. El lóbulo superior del pulmón izquierdo y el lóbulo medio del pulmón derecho son los más afectados. El enfisema lobar infantil se manifiesta con disnea grave.

Síndrome de McLeod (enfisema unilateral): generalmente se desarrolla después de una bronquiolitis unilateral o una bronquitis sufrida en la infancia.

El enfisema paraseptal es un foco de tejido pulmonar enfimatoso adyacente a un tabique de tejido conectivo compactado o pleura. Generalmente se desarrolla como resultado de bronquitis focal o bronquiolitis. Clínicamente, se manifiesta por la formación de bullas y neumotórax espontáneo.

De mucha mayor importancia es el enfisema pulmonar difuso secundario. La principal causa de su desarrollo es la bronquitis crónica.

Se sabe que el estrechamiento de los bronquios pequeños y el aumento de la resistencia bronquial ocurren tanto durante la inhalación como durante la exhalación. Además, durante la exhalación, la presión intratorácica positiva crea una compresión adicional de los bronquios, ya de por sí difíciles de transitar, y provoca un retraso del aire inspirado en los alvéolos y un aumento de la presión en ellos, lo que, naturalmente, conduce al desarrollo gradual de enfisema pulmonar. La propagación del proceso inflamatorio desde los bronquios pequeños a los bronquiolos respiratorios y alvéolos también es de gran importancia.

La obstrucción local de los bronquios pequeños provoca una distensión excesiva de pequeñas áreas de tejido pulmonar y la formación de cavidades de paredes delgadas (bullas) ubicadas subpleuralmente. La presencia de múltiples bullas comprime el tejido pulmonar, lo que agrava aún más los trastornos obstructivos secundarios del intercambio gaseoso. La rotura de una bulla provoca un neumotórax espontáneo.

En el enfisema difuso secundario, la red capilar pulmonar se reduce y se desarrolla hipertensión pulmonar precapilar. A su vez, la hipertensión pulmonar promueve la fibrosis de las arterias pequeñas funcionales.