Células madre hematopoyéticas de la médula ósea y trasplante de médula ósea

La transplantología celular no comenzó con derivados de células madre embrionarias, sino con trasplantes de células de médula ósea. Los primeros estudios sobre trasplante experimental de médula ósea hace casi 50 años comenzaron con un análisis de la supervivencia de animales durante la irradiación total seguida de la infusión de células hematopoyéticas de médula ósea. La clínica estudió la efectividad del trasplante singénico de médula ósea en el tratamiento de la leucemia aguda refractaria a la radioquimioterapia y, por primera vez, el examen a gran escala de pacientes con formas agudas de leucemia que se sometieron a trasplante de médula ósea de donantes relacionados con HLA idénticos. Incluso entonces, en siete casos de leucemia mieloblástica aguda y en seis casos de leucemia linfoblástica aguda, como resultado del alotrasplante de médula ósea, fue posible lograr una remisión completa, que duró 4,5 años sin el uso de terapia de mantenimiento. En seis pacientes con leucemia mieloide aguda, la supervivencia libre de enfermedad después de un alotrasplante de médula ósea superó los 10 años.

Posteriormente, se realizó repetidamente un análisis retrospectivo de los resultados del alotrasplante de médula ósea. Un estudio de la Universidad de California, Los Ángeles, comparó la efectividad del alotrasplante de médula ósea y el tratamiento con citosina-arabinósido en dosis altas en la leucemia mieloide aguda en remisión fase I (pacientes de 15 a 45 años). Después del alotrasplante de médula ósea, se observó una menor tasa de recaída (40% versus 71%), pero no se registraron diferencias intergrupales confiables en la supervivencia libre de recaída y global. Posteriormente se descubrió que la fase de la enfermedad en el momento del trasplante de médula ósea es una de las características críticas que determinan la supervivencia postrasplante. Estudios realizados por científicos canadienses demostraron que el trasplante de médula ósea durante la fase crónica da resultados mucho mejores que durante el período de aceleración o crisis blástica de la leucemia mieloide crónica.

En un estudio prospectivo aleatorizado realizado por J. Reiffers et al. (1989), se obtuvieron las primeras ventajas basadas en la evidencia del alotrasplante de médula ósea sobre el tratamiento de las hemoblastosis utilizando únicamente fármacos quimioterapéuticos: la supervivencia libre de recaída a los treinta meses fue cuatro veces mayor tras el trasplante de médula ósea alogénica. Posteriormente, se presentaron datos sobre la remisión a largo plazo en el 50 % de los pacientes con leucemia mieloblástica aguda como resultado del alotrasplante de médula ósea, que previamente habían sido refractarios a al menos dos ciclos de quimioterapia de inducción.

Al mismo tiempo, en casi todos los estudios, los resultados del alotrasplante de médula ósea durante la crisis blástica de la leucemia mieloide crónica fueron negativos. En estos pacientes, la supervivencia libre de recaída tras el alotrasplante de médula ósea disminuyó rápida y progresivamente, alcanzando el 43%, el 18% y el 11% en los 100 días, el 18% y el 11% a los 3 años, respectivamente, mientras que la probabilidad de recaída de la enfermedad a los 2 años alcanzó el 73%. No obstante, el alotrasplante de médula ósea ofrece al paciente, aunque sea una pequeña posibilidad, una posibilidad de supervivencia, mientras que incluso la quimioterapia combinada es completamente incapaz de garantizar la supervivencia a largo plazo de los pacientes en esta categoría. Posteriormente se demostró que, en ocasiones, mediante la administración de quimioterapia para la leucemia mieloide crónica en la fase de crisis blástica del tipo linfoide, es posible lograr una remisión a corto plazo. Si se realiza un trasplante alogénico de médula ósea durante este período, la probabilidad de supervivencia tras el trasplante aumenta al 44%.

Un estudio sobre los factores que afectan la supervivencia y las tasas de recaída en pacientes con leucemia mieloide crónica tras un trasplante alogénico de médula ósea en fase crónica ha concluido que la edad del paciente menor de 30 años, el trasplante de médula ósea en los 2 años posteriores al diagnóstico y el sexo femenino del paciente y del donante se asocian con los mejores resultados. Con estas características pretrasplante, la supervivencia libre de recaída a los 6-8 años alcanza el 75-80%, y la probabilidad de recaída de la enfermedad no supera el 10-20%. Sin embargo, en el caso del alotrasplante de médula ósea durante la fase de aceleración, la supervivencia postrasplante de los pacientes disminuye drásticamente, lo que se asocia tanto con un aumento de la tasa de recaída como con un aumento de la mortalidad no causada por una recaída de hemoblastosis.

El siguiente estudio prospectivo aleatorizado, de gran envergadura, fue realizado en 1995 por los grupos EORTC y GIMEMA. Los resultados del alotrasplante de médula ósea y la quimioterapia de consolidación a dosis altas con arabinósido de citosina y daunorrubicina sirvieron como objeto de análisis comparativo. Antes del trasplante de médula ósea, se realizó acondicionamiento mieloablativo en dos variantes: ciclofosfamida + irradiación total y busulfán + ciclofosfamida. La supervivencia libre de recaída a los cuatro años tras el alotrasplante de médula ósea fue del 55%, tras el autotrasplante del 48% y tras la quimioterapia a dosis altas del 30%. El riesgo de recaída de la enfermedad fue significativamente menor tras el alotrasplante de médula ósea, tanto en relación con el autotrasplante como en comparación con la quimioterapia (24%, 41% y 57%, respectivamente). No hubo diferencias significativas intergrupales en la supervivencia global, ya que en todos los casos de recaída tras quimioterapia se realizó tratamiento intensivo antirrecaída y al lograr remisión II se realizó autotrasplante de células de médula ósea.

Se continuó mejorando el tratamiento de las hemoblastosis. A. Mitus et al. (1995) informaron sobre los resultados del tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloblástica aguda sometidos a inducción y consolidación de la remisión con altas dosis de citosina-arabinósido, seguido de alotrasplante o autotrasplante de médula ósea. Independientemente del tipo de trasplante, la supervivencia sin recaídas a cuatro años fue del 62 %. Al mismo tiempo, la frecuencia de recaídas fue significativamente mayor en los pacientes sometidos a autotrasplante de médula ósea.

Las posibilidades del tratamiento antirrecaída también se ampliaron gradualmente. La generalización de los resultados de la inmunoterapia adoptiva con linfocitos de donantes de médula ósea demostró su alta eficacia en la leucemia mieloide crónica. El uso de inmunoterapia adoptiva en el contexto de una recaída citogenética condujo a una remisión completa en el 88% de los pacientes, y tras la infusión de linfocitos de donantes de médula ósea en el contexto de una recaída hematológica, se indujo una remisión completa en el 72% de los pacientes. La probabilidad de supervivencia a cinco años con la terapia adoptiva fue del 79% y del 55%, respectivamente.

En un estudio ampliado del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea, se estudió la dinámica postrasplante de enfermedades oncohematológicas tras alotrasplante y autotrasplante de médula ósea en 1114 pacientes adultos. En general, se observó una mayor supervivencia libre de recaída y un menor riesgo de recaída tras el alotrasplante de médula ósea. Posteriormente, se realizó un análisis retrospectivo exhaustivo de la eficacia del autotrasplante y alotrasplante de células de médula ósea en hemoblastosis. En función de las anomalías citogenéticas en las células blásticas, los pacientes se dividieron en grupos con riesgo bajo, estándar y alto de recaída. La supervivencia libre de recaída en los pacientes de los grupos examinados tras el alotrasplante de médula ósea fue del 67, 57 y 29 %, respectivamente. Tras el autotrasplante de médula ósea, realizado en pacientes de los grupos de riesgo estándar y alto, la supervivencia libre de recaída fue menor (48 y 21 %). Con base en los datos obtenidos, se considera apropiado realizar un alotrasplante de médula ósea durante la remisión I en pacientes de los grupos de riesgo estándar y alto. Al mismo tiempo, en pacientes con un cariotipo pronósticamente favorable, el autor recomienda posponer el trasplante de médula ósea hasta la aparición de la recaída I o el logro de la remisión II.

Sin embargo, los resultados del alotrasplante de médula ósea en la leucemia mieloide aguda fuera de la remisión I no pueden considerarse satisfactorios. La probabilidad de supervivencia libre de recaída a tres años después del trasplante en el contexto de una recaída I sin tratamiento es solo del 29-30%, y durante la remisión II, del 22-26%. Dado que la remisión con quimioterapia se puede lograr en no más del 59% de los pacientes con leucemia mieloide aguda, el alotrasplante de médula ósea está permitido en la recaída I temprana, ya que este paso aún puede mejorar las tasas de supervivencia. Para poder realizar el alotrasplante de médula ósea ante los primeros signos de recaída, es necesario realizar la tipificación de HLA en todos los pacientes inmediatamente después de lograr la remisión I. Con menos frecuencia, el alotrasplante de médula ósea se utiliza para consolidar la remisión I en la leucemia linfoblástica aguda. Sin embargo, realizar un trasplante alogénico de médula ósea en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda en caso de alto riesgo de recaída durante la quimioterapia puede aumentar la supervivencia sin recaída a los tres y cinco años al 34 y 62%.

Incluso en el caso de una variante tan extremadamente desfavorable de la hemoblastosis como la leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva, en la que la duración de la remisión inducida no excede un año, el uso del alotrasplante de médula ósea como consolidación de la remisión I contribuye a una mejora significativa en los resultados del tratamiento: la probabilidad de supervivencia libre de recaída a tres años aumenta al 60%, y la tasa de recaída disminuye al 9%. Por lo tanto, en pacientes con leucemia linfoblástica aguda, caracterizados por signos de pronóstico desfavorables que sugieren un alto riesgo de recaída, es aconsejable realizar un alotrasplante de médula ósea durante la remisión I. Los resultados del alotrasplante de médula ósea en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda durante la remisión II o el inicio de la recaída fueron significativamente peores: la supervivencia libre de recaída a tres y cinco años fue inferior al 10%, y la tasa de recaída alcanzó el 65%.

En caso de recaída temprana de leucemia linfoblástica aguda que se produzca durante la quimioterapia de mantenimiento o poco después de su interrupción, los pacientes deben someterse inmediatamente a un alotrasplante de médula ósea sin recurrir a quimioterapia de segunda línea (para reducir la acumulación de citotoxinas en sangre). En casos de recaída de leucemia linfoblástica aguda tras una remisión prolongada I, se deben centrar los esfuerzos en inducir la remisión II, lo que permitirá aumentar la eficacia del alotrasplante posterior.

La eficiencia del trasplante alogénico de médula ósea se puede aumentar optimizando los métodos de acondicionamiento. I. Demidova et al. (2003) utilizaron el acondicionamiento basado en el uso secuencial de busulfán a una dosis de 8 mg/kg, que causa mielosupresión suficientemente profunda, al preparar a pacientes con leucemia para el trasplante de médula ósea. Los datos obtenidos por los autores indican que el uso de busulfán asegura el injerto exitoso de la médula ósea del donante en la mayoría de los pacientes con hemoblastosis. La falta de injerto se observó en solo dos casos. En el primer caso, el fracaso del injerto se asoció con un pequeño número de células progenitoras hematopoyéticas transfundidas (1,2 x 108/kg). En el segundo caso, se detectaron anticuerpos anti-HLA en un título alto. En todos los pacientes, la dinámica del injerto dependió principalmente del volumen inicial de la masa tumoral. Se observó un rechazo gradual del trasplante en los casos en que se detectaron más del 20% de células blásticas en la médula ósea del receptor.

La aparición de nuevos fármacos que tienen la capacidad de ejercer una inmunosupresión significativa sin una depresión significativa de la hematopoyesis (por ejemplo, fludarabina) permite aumentar significativamente la eficacia terapéutica del trasplante alogénico de médula ósea al reducir la mortalidad precoz, que a menudo se debe a la alta toxicidad de los regímenes de preparación pretrasplante utilizados.

Cabe destacar que la efectividad del alotrasplante de médula ósea se ve significativamente limitada por el desarrollo de recaídas de leucemia, especialmente en pacientes en etapas tardías de la enfermedad (segunda y subsiguientes remisiones de leucemia aguda, fase de aceleración de leucemia mieloide crónica). En este sentido, se presta mucha atención a encontrar los métodos más efectivos para tratar las recaídas postrasplante. El primer paso para tratar la recaída temprana en receptores de médula ósea alogénica, siempre que no haya una reacción injerto contra huésped grave, es la interrupción abrupta del tratamiento inmunosupresor mediante la suspensión de la ciclosporina A. En algunos pacientes con leucemia mieloide crónica y hemoblastosis aguda, la suspensión del tratamiento inmunosupresor puede mejorar la evolución de la enfermedad, ya que el desarrollo de la reacción injerto contra huésped detiene la progresión de la leucemia. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el cuadro completo de la recaída de la enfermedad dicta la necesidad de un tratamiento citostático inmediato. En este caso, un factor importante que determina los resultados de la quimioterapia es el intervalo entre el trasplante de médula ósea y la aparición de la recaída de la hemoblastosis.

El intento más intensivo para erradicar un clon tumoral es un segundo trasplante de médula ósea realizado por una recaída de leucemia. Sin embargo, incluso en este caso, el éxito del tratamiento depende en gran medida del intervalo de tiempo entre el primer trasplante de médula ósea y la aparición de signos de recaída de la enfermedad. Además, la intensidad de la quimioterapia previa, la fase de la enfermedad y el estado general del paciente son de gran importancia. Un segundo trasplante de médula ósea realizado menos de un año después del primero tiene una alta tasa de mortalidad directamente relacionada con el trasplante. Al mismo tiempo, la tasa de supervivencia libre de recaída a tres años no supera el 20%. Los pacientes con una recaída después de un trasplante de médula ósea singénico o autólogo a veces se someten con éxito a un segundo trasplante alogénico de médula ósea de un hermano HLA idéntico, pero incluso en estos casos se observan complicaciones tóxicas graves asociadas con el régimen de acondicionamiento.

En este sentido, se están desarrollando métodos para combatir las recaídas de hemoblastosis basados en el uso de inmunoterapia adoptiva. Según el estudio clínico de H. Kolb et al. (1990), en pacientes con recaída hematológica de leucemia mieloide crónica, desarrollada tras un alotrasplante de médula ósea, se puede inducir una remisión citogenética completa mediante transfusiones de linfocitos de médula ósea de donantes sin necesidad de quimioterapia ni radioterapia. El efecto de "injerto contra leucemia" tras las transfusiones de linfocitos de médula ósea de donantes también se ha descrito en la leucemia aguda.

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Factores que afectan el trasplante de médula ósea

Entre los factores pronósticos negativos que afectan los resultados del alotrasplante de médula ósea en pacientes con leucemia mieloide aguda, cabe destacar la edad del paciente, la leucocitosis elevada al momento del diagnóstico, la presencia de M4-M6 (según las variantes de la clasificación FAB), un largo periodo de enfermedad antes del trasplante de médula ósea, así como una larga ausencia de remisión. Según la mayoría de los especialistas, el método más prometedor para tratar las recaídas postrasplante es la inmunoterapia adoptiva con linfocitos de donantes de médula ósea, especialmente en caso de recaída de leucemia durante el primer año tras el trasplante de médula ósea, ya que durante este periodo la quimioterapia intensiva conlleva una tasa de mortalidad extremadamente alta.

En pacientes con una recaída posterior a un año del trasplante de médula ósea, se pueden inducir remisiones repetidas con mayor frecuencia. Sin embargo, estos resultados terapéuticos no pueden considerarse satisfactorios debido a la corta duración de las remisiones logradas. Un estudio retrospectivo del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea demostró que la quimioterapia estándar permite lograr remisiones repetidas en el 40% de los pacientes con leucemia aguda, pero su duración no supera los 8-14 meses. Solo el 3% de los pacientes experimenta un período de remisión superior a los 2 años.

En las recaídas postrasplante en pacientes con leucemia aguda, los resultados de la inmunoterapia adoptiva también empeoran: solo en el 29% de los pacientes con leucemia mieloblástica aguda y solo en el 5% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda es posible inducir la remisión mediante la transfusión de linfocitos del donante. Al mismo tiempo, la probabilidad de supervivencia a cinco años en pacientes con leucemia mieloblástica aguda es del 15%, y entre los pacientes con leucemia linfoblástica aguda, este indicador de la efectividad del tratamiento de las hemoblastosis no supera los 2 años. Es especialmente difícil lograr la remisión en caso de recaída de leucemia dentro de los 100 días posteriores al trasplante de médula ósea, que siempre se acompaña de una tasa de mortalidad extremadamente alta, ya que la quimioterapia en estos pacientes causa graves complicaciones tóxicas debido al acondicionamiento previo al trasplante, así como a la alta sensibilidad de la médula ósea recién trasplantada a los fármacos citostáticos.

En principio, la estrategia para tratar las hemoblastosis debe estar dirigida a eliminar el clon patológico, lo cual, lamentablemente, no siempre es factible. En particular, actualmente se utilizan tres enfoques tácticos diferentes para tratar la leucemia mieloide crónica: quimioterapia, terapia con interferón o gleevec, y alotrasplante de médula ósea. La quimioterapia solo puede reducir el volumen tumoral. El interferón recombinante y el gleevec pueden limitar significativamente el tamaño del clon leucémico (se observa una mejoría citogenética en el 25-50% de los pacientes) e incluso eliminar completamente el clon patológico en el 5-15%, y según algunos datos, en el 30% de los pacientes, lo cual se confirma con los resultados de estudios citogenéticos y de biología molecular. El alotrasplante de médula ósea en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica se utilizó por primera vez en la década de 1970. En 1979, A. Fefer y coautores informaron los resultados del trasplante singénico de médula ósea en 4 pacientes en la fase crónica de leucemia mieloide crónica. El clon leucémico se eliminó con éxito en todos los pacientes. En 1982, A. Fefer proporcionó datos sobre los resultados del trasplante singénico de médula ósea en 22 pacientes, de los cuales 12 pacientes se sometieron a trasplante en la fase crónica de la enfermedad. Cinco de ellos sobrevivieron de 17 a 21 años después del trasplante de médula ósea sin recaída de leucemia mieloide crónica (sin embargo, no ha habido informes de su muerte en la literatura científica hasta la fecha). En un paciente, la supervivencia libre de recaída alcanzó los 17,5 años después del primer trasplante de médula ósea y otros 8 años después del segundo, realizado debido a una recaída de la enfermedad.

La cuestión del momento oportuno para el alotrasplante de médula ósea en la leucemia mieloide crónica sigue siendo relevante, pero también controvertida. Esto se debe en parte a que no se han realizado estudios aleatorizados que evalúen la eficacia del trasplante de médula ósea en comparación con la quimioterapia o la terapia con interferón y Gleevec. L. Mendeleyeva (2003) señala que la quimioterapia proporciona una supervivencia cómoda de 2 a 4 años para casi todos los pacientes. El tratamiento con interferón y Gleevec (a largo plazo y costoso) se acompaña de ciertas molestias (síndrome pseudogripal, depresión, etc.). Además, aún no se ha aclarado si es posible suspender completamente los fármacos tras lograr un efecto citogenético. El alotrasplante de médula ósea también es un tratamiento costoso y conlleva diversas complicaciones graves. Sin embargo, el trasplante alogénico de médula ósea es actualmente el único método para tratar la leucemia mieloide crónica*, con el cual es posible lograr una cura biológica mediante la eliminación del clon de células patológicas.

Varios estudios han comparado la eficacia del alotrasplante, la quimioterapia y el trasplante autólogo de médula ósea. En la mayoría de los estudios, la aleatorización para el trasplante de médula ósea estuvo determinada por la disponibilidad de un donante HLA idéntico. En ausencia de dicho donante, los pacientes recibieron quimioterapia o trasplante autólogo de médula ósea. En un estudio prospectivo a gran escala sobre los resultados del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en remisión I, la probabilidad de supervivencia libre de recaída a cinco años después del alotrasplante de médula ósea no difirió de la de los pacientes que recibieron quimioterapia o trasplante autólogo de médula ósea. Sin embargo, el análisis discriminante de los resultados del tratamiento teniendo en cuenta factores pronósticos (leucemia linfoblástica aguda Rh positiva, edad mayor de 35 años, nivel de leucocitosis en el momento del diagnóstico y tiempo necesario para lograr la remisión) reveló diferencias significativas en la supervivencia a cinco años entre los pacientes que recibieron trasplante alogénico (44%) o autólogo (20%) de médula ósea y los pacientes que recibieron quimioterapia (20%).

En el trabajo de N. Chao et al. (1991), los criterios para realizar un alotrasplante de médula ósea en pacientes con leucemia linfoblástica aguda en fase I de remisión fueron también leucocitosis y lesiones extramedulares al inicio de la enfermedad (t (9, 22), t (4, 11), t (8, 14), edad mayor de 30 años y, además, la ausencia de remisión tras la primera fase del ciclo de inducción de quimioterapia. La mayoría de los pacientes se sometieron a un alotrasplante de médula ósea en los primeros 4 meses tras alcanzar la remisión. Con un periodo de observación medio de casi nueve años, la supervivencia libre de recaídas tras el trasplante fue del 61%, con un 10% de recaídas.

Por lo tanto, el trasplante alogénico de médula ósea es un método bastante eficaz para el tratamiento de enfermedades tumorales del sistema sanguíneo. Según diversos autores, la supervivencia a largo plazo de los pacientes con hemoblastosis sometidos a trasplante de médula ósea oscila, según el grupo de riesgo, entre el 29 y el 67 %. Este tipo de terapia no solo tiene un potente efecto citostático (radiomimético) sobre las células tumorales, sino que también provoca el desarrollo de una reacción de "injerto contra leucemia", basada en un mecanismo aún no esclarecido de desplazamiento inmunológico del clon tumoral residual. En los últimos años, este fenómeno ha adquirido un papel fundamental para garantizar el efecto antitumoral del trasplante de médula ósea.

Los resultados de algunos estudios indican que el alotrasplante de médula ósea puede lograr una mejoría incluso en casos donde la remisión no puede ser inducida por quimioterapia. En particular, A. Zander et al. (1988) informaron resultados positivos del tratamiento en tres de nueve pacientes con leucemia mieloide aguda, que se sometieron a alotrasplante de médula ósea después de la inducción de remisión fallida. Cabe señalar que la actitud hacia el alotrasplante de médula ósea en la leucemia mieloide aguda ha cambiado significativamente en los últimos años. Este método de tratamiento, utilizado anteriormente solo en pacientes con leucemia refractaria, se ha movido al área de consolidación intensiva de la remisión completa de la leucemia mieloide aguda. Desde principios de la década de 1980, todos los estudios clínicos publicados han demostrado que el alotrasplante de médula ósea es la terapia más efectiva para pacientes con leucemia mieloide aguda en remisión I (siempre que haya un donante relacionado con HLA idéntico y no haya contraindicaciones para el trasplante de médula ósea). Según diversos autores, la supervivencia libre de recaída de los receptores observada después de un alotrasplante de médula ósea durante más de cinco años es del 46-62%, la supervivencia global supera el 50% y la tasa de recaída no alcanza el 18%.

El uso del alotrasplante de médula ósea durante el cuadro clínico completo de la leucemia sigue siendo un asunto problemático. El análisis multivariado dirigido a encontrar factores pronósticos para el alotrasplante de médula ósea en la fase de aceleración incluyó la edad del paciente, la duración de la enfermedad, el tipo de quimioterapia previa, la presencia de leucocitosis al inicio de la enfermedad, el tamaño del bazo en el momento del diagnóstico y antes del trasplante de médula ósea, el género del donante y del receptor, los regímenes de acondicionamiento, así como la presencia del cromosoma Ph y otras anomalías citogenéticas. Se estableció que los factores que contribuyen al aumento de la supervivencia y la disminución de la mortalidad sin recaída son la edad joven del receptor (hasta 37 años) y la ausencia de cambios hematológicos característicos de la fase de aceleración (el diagnóstico en este caso se realizó sobre la base de cambios citogenéticos adicionales).

La experiencia acumulada en el tratamiento de diversas formas de leucemia, anemia aplásica y otras enfermedades hematológicas graves mediante trasplante de médula ósea demuestra que el trasplante alogénico de médula ósea permite, en muchos casos, una curación radical. Al mismo tiempo, la transplantología clínica se enfrenta al complejo problema de seleccionar un donante de médula ósea con HLA idéntico. La inmunoterapia adoptiva para la leucemia recidivante también presenta limitaciones, como lo demuestra la eficacia variable de las transfusiones de linfocitos de donantes de médula ósea, según las características de las células leucémicas.

Además, las células leucémicas presentan diferentes sensibilidades a los efectos citotóxicos de citocinas como el factor de necrosis tumoral, los interferones y la IL-12. Asimismo, la transferencia in vivo de genes que codifican la síntesis de citocinas se considera actualmente principalmente teórica. En el campo de la terapia basada en citocinas para las hemoblastosis, la resistencia génica a la degradación y su empaquetamiento, que permite alcanzar selectivamente la célula diana, integrarse en el genoma y expresar el producto proteico, a la vez que garantiza la seguridad para otras células del organismo, sigue siendo problemática. Actualmente se están desarrollando métodos para la expresión regulada de un gen terapéutico; en particular, se está probando la administración génica mediante ligandos a ciertos receptores únicos en la superficie de la célula diana, así como la protección específica de los vectores contra la inactivación en el plasma sanguíneo humano. Se están creando constructos de vectores retrovirales estables en la sangre, específicos de cada tejido y que transducen selectivamente células en división o en reposo.

Sin embargo, el principal problema del trasplante alogénico de médula ósea es la escasez de donantes compatibles con HLA. A pesar de que en Europa, América y Asia existen desde hace tiempo registros de donantes de células hematopoyéticas, que en 2002 contaban con más de 7 millones de donantes potenciales de médula ósea y células madre de sangre de cordón umbilical, las solicitudes de células hematopoyéticas compatibles con HLA, incluso en niños con enfermedades hematológicas, solo se satisfacen entre un 30 y un 60 %. Además, si dicho donante está disponible en los registros estadounidenses o europeos, los costes de búsqueda y envío de médula ósea al centro de trasplantes oscilan entre 25 000 y 50 000 dólares estadounidenses.

El trasplante de médula ósea tras hemosupresión e inmunosupresión de baja intensidad (acondicionamiento de baja dosis) se utiliza ampliamente en todo el mundo para el tratamiento de diversas enfermedades, desde hemoblastosis hasta enfermedades sistémicas del tejido conectivo. Sin embargo, la elección del régimen de acondicionamiento óptimo aún no se ha resuelto. A pesar del uso de diversas combinaciones de inmunosupresores, quimioterapia y bajas dosis de radiación, la cuestión de lograr un efecto combinado de baja toxicidad e inmunosupresión suficiente para asegurar la implantación del injerto sigue abierta.

Por lo tanto, el alotrasplante de médula ósea es actualmente el método más eficaz para tratar las hemoblastosis, lo que se debe no solo al intenso efecto antitumoral del acondicionamiento previo al trasplante, sino también al potente efecto inmunitario de “injerto contra leucemia”. Numerosos centros de investigación siguen estudiando métodos para prolongar la supervivencia sin recaídas de los receptores de médula ósea alogénica. Se discuten los problemas de selección de pacientes, el momento del trasplante de médula ósea, el seguimiento y el régimen de tratamiento óptimo para la enfermedad mínima residual, que es la causa de la recaída de la leucemia después del trasplante. El trasplante de médula ósea se ha convertido en parte de la práctica del tratamiento de muchas enfermedades sanguíneas no oncológicas y algunas enfermedades congénitas, así como lesiones agudas por radiación de la médula ósea. El trasplante de médula ósea a menudo proporciona un efecto radical en el tratamiento de la anemia aplásica y otras afecciones mielosupresoras. En Europa y América, se han creado registros de donantes con HLA tipificado dispuestos a donar voluntariamente su médula ósea para el tratamiento de pacientes que necesitan reemplazo o restauración de tejido hematopoyético. Sin embargo, a pesar del gran número de donantes potenciales de médula ósea, su uso es limitado debido a la significativa prevalencia de la infección por citomegalovirus entre los donantes, la duración de la búsqueda del donante adecuado (135 días en promedio) y los altos costos financieros. Además, para algunas minorías étnicas, la probabilidad de seleccionar un donante de médula ósea con HLA idéntico es de solo un 40-60%. Cada año, las clínicas registran a aproximadamente 2800 niños con diagnóstico reciente de leucemia aguda, de los cuales entre el 30 y el 60% requieren un trasplante de médula ósea. Sin embargo, solo se puede encontrar un donante inmunológicamente compatible para un tercio de estos pacientes. Sigue existiendo una alta incidencia de enfermedad de injerto contra huésped grave en receptores de médula ósea emparentada, mientras que en trasplantes no emparentados esta complicación se observa en el 60-90% de los pacientes.

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