Trasplante de médula ósea: células hematopoyéticas y procedimiento

Las células madre hematopoyéticas son una población celular poco común capaz de autorrenovarse y dar origen a todos los elementos formes de la sangre: glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Normalmente se encuentran en la médula ósea, pero también pueden obtenerse de la sangre periférica tras la movilización farmacológica, así como de la sangre del cordón umbilical de los recién nacidos. Su trasplante permite la restauración de la hematopoyesis tras una terapia antitumoral de altas dosis o la sustitución del sistema inmunitario en enfermedades hereditarias y autoinmunitarias. [1]

El trasplante se divide en autólogo, donde el paciente recibe sus propias células, y alogénico, donde las células son donadas por un donante compatible. El trasplante autólogo se utiliza con mayor frecuencia para linfomas y mieloma múltiple, ya que reduce el riesgo de rechazo y de enfermedad de injerto contra huésped, pero carece de un efecto inmunitario antitumoral pronunciado. El trasplante alogénico, por otro lado, produce un efecto de injerto contra leucemia, lo cual es importante en casos de alto riesgo de recaída, pero requiere una selección compleja del donante y una cuidadosa prevención de complicaciones. [2]

En la última década, los enfoques del trasplante han cambiado significativamente: han surgido regímenes de acondicionamiento más suaves, se utiliza activamente la ciclofosfamida postrasplante para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped y se ha ampliado el uso de donantes emparentados parcialmente compatibles. Esto ha hecho que el procedimiento sea más accesible para pacientes mayores y aquellos con comorbilidades. [3]

El uso de este método está en aumento: según el registro europeo, en 2023 se realizaron más de 47 000 trasplantes, principalmente alogénicos para neoplasias mieloides y autólogos para neoplasias linfoides. Al mismo tiempo, la proporción de trasplantes de sangre de cordón umbilical está disminuyendo y la de donantes haploidénticos está aumentando. [4]

Indicaciones principales: cuándo el trasplante proporciona el mayor beneficio

Las indicaciones se determinan según el tipo de enfermedad, la probabilidad de recaída y la respuesta al tratamiento previo. El trasplante alogénico está indicado en casos de leucemia aguda de alto riesgo, síndromes mielodisplásicos con mal pronóstico, mielofibrosis de alto riesgo, anemia aplásica grave cuando la inmunosupresión es ineficaz y diversas afecciones hereditarias y de inmunodeficiencia. El trasplante autólogo sigue siendo el tratamiento de referencia para intensificar la terapia del mieloma múltiple y varios linfomas. [5]

La estratificación de riesgo moderna utiliza activamente la enfermedad residual mínima y los marcadores moleculares. Por ejemplo, en la leucemia mieloide aguda, la presencia de enfermedad residual mínima después de la inducción o mutaciones desfavorables coloca al paciente en una categoría en la que el trasplante alogénico en primera remisión mejora la supervivencia en comparación con la quimioterapia continua. [6]

En pacientes con leucemia linfoblástica aguda, las indicaciones se determinan mediante una combinación de citogenética, respuesta a la inducción y enfermedad residual mínima. En pacientes con la variante Filadelfia positiva que no alcanzan la remisión molecular profunda con inhibidores de la tirosina quinasa, el trasplante alogénico sigue siendo la opción de consolidación preferida. [7]

En el mieloma múltiple, el trasplante autólogo tras la terapia de inducción consolida la respuesta y prolonga el tiempo hasta la progresión. También se utiliza en estrategias de doble trasplante en pacientes de alto riesgo cuidadosamente seleccionados. El trasplante alogénico para el mieloma se utiliza con moderación, en casos individuales. [8]

Tabla 1. Tipos de trasplante e indicaciones típicas

Tipo de trasplante	Fuente de células	Lecturas clave	Fortalezas	Restricciones
Autólogo	células movilizadas propias	Mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin	Bajo riesgo de enfermedad de injerto contra huésped, recuperación rápida	Sin efecto injerto contra tumor, riesgo de reinfusión de células tumorales
Alogénico relacionado totalmente compatible	Hermano	Leucemia aguda de alto riesgo, síndromes mielodisplásicos, mielofibrosis	Máximo efecto antitumoral con una óptima coincidencia de antígenos.	Riesgo de enfermedad de injerto contra huésped y necesidad de inmunoprofilaxis
Alogénico no emparentado totalmente compatible	Donante del registro	Las mismas indicaciones en ausencia de un donante emparentado	Resultados comparables con una selección adecuada	Cuanto más larga sea la búsqueda, mayor será el riesgo de desajustes en loci adicionales.
Alogénico parcialmente compatible (haploidéntico)	Un pariente con una coincidencia en una línea de haplotipo	Cuando no hay un donante totalmente compatible	Disponibilidad rápida, regímenes modernos con ciclofosfamida postrasplante	Mayor necesidad de una estricta prevención de complicaciones

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Selección de donantes y el sistema HLA: cómo se toma la decisión

El donante óptimo sigue siendo un hermano totalmente compatible en los principales loci HLA. Si no está disponible, se considera un donante no emparentado de registros internacionales con tipificación de alta resolución en loci clave. En los últimos años, se han tenido en cuenta la edad del donante y ciertas características inmunogenéticas, como los tipos de incompatibilidades en el locus DPB1 y su aceptabilidad, además del grado de compatibilidad. Un donante más joven suele asociarse con una mejor supervivencia, mientras que las incompatibilidades inaceptables en el locus DPB1 aumentan la mortalidad. [10]

En la era de la ciclofosfamida postrasplante, la edad del donante y la rapidez con que esté disponible han adquirido especial importancia. Se ha demostrado que, para algunos pacientes, la preferencia por un donante no emparentado más joven puede tener mayor peso que la mínima ventaja inmunogenética que podría ofrecer un donante de mayor edad. Esto no invalida el principio de la mejor compatibilidad posible, pero añade un grado de individualización. [11]

La sangre del cordón umbilical sigue siendo una opción cuando no se dispone de donantes adultos adecuados, sobre todo en casos pediátricos, pero su uso en Europa está disminuyendo debido a las limitaciones en la dosis celular para adultos y a la competencia de los sistemas haploidénticos. Los avances en las tecnologías de expansión celular, como la expansión basada en UM171, están mejorando gradualmente los resultados. [12]

Para planificar con precisión el trasplante se utilizan escalas formales de evaluación de riesgos: el índice de comorbilidad del trasplante, el índice de riesgo de la enfermedad y los criterios estándar de estado funcional. Estas ayudan a equilibrar los beneficios y los riesgos en el contexto de la edad, las comorbilidades y la biología del tumor. [13]

Tabla 2. Prioridades prácticas a la hora de elegir un donante

Criterio	¿Por qué es importante?	Interpretación práctica
Compatibilidad HLA	Reduce el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped grave y de fallo del injerto.	El objetivo principal es lograr una coincidencia perfecta en los loci clave; evite las discrepancias "inaceptables" en DPB1.
Edad del donante	Asociado con las tasas de supervivencia y complicaciones	Con características inmunogenéticas similares, se prefiere un donante más joven.
Estado de CMV de una pareja	Afecta el riesgo de reactivación del citomegalovirus	Es deseable que el estado serológico coincida; de no ser así, intensificar la profilaxis.
Disponibilidad	Reduce el tiempo hasta el trasplante	En caso de urgencia, puede preferirse un pariente haploidéntico.
Fuente de células	Afecta al perfil de complicaciones	Médula ósea: menor incidencia de enfermedad crónica de injerto contra huésped; sangre periférica: injerto más rápido.

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Fuente del trasplante: médula ósea, sangre periférica o sangre del cordón umbilical

La sangre periférica, tras su movilización, se ha convertido en la fuente más común de células en adultos debido a su mayor rapidez en el injerto de neutrófilos y plaquetas. Sin embargo, varios estudios comparativos han asociado la médula ósea con una menor incidencia de enfermedad crónica grave de injerto contra huésped, especialmente con donantes totalmente compatibles. La elección de la fuente depende de la indicación, la estrategia de prevención de complicaciones y la experiencia del centro. [15]

La sangre del cordón umbilical ofrece una alta tolerancia inmunológica y puede utilizarse para fenotipos HLA raros, pero en adultos su uso está limitado por la necesidad de una dosis celular total elevada y un injerto más lento. Las nuevas plataformas de expansión de sangre de cordón umbilical están mostrando resultados alentadores y están reduciendo gradualmente la brecha de eficacia. [16]

En los programas autólogos, la fuente es casi siempre sangre periférica tras la movilización con factor estimulante de colonias y, si es necesario, plerixafor. Las dosis de células objetivo se calculan en función del recuento de células CD34 por kilogramo de peso corporal. Alcanzar al menos 2 × 10⁶ células CD34 por kilogramo se asocia con un injerto aceptable, mientras que valores superiores mejoran la recuperación hematopoyética. [17]

La elección de la fuente también está determinada por la profilaxis planificada de la enfermedad de injerto contra huésped. En los enfoques de ciclofosfamida postrasplante, algunos centros prefieren la médula ósea para reducir el riesgo de enfermedad crónica, mientras que en otros regímenes, la sangre periférica ofrece una ventaja de rapidez. [18]

Tabla 3. Comparación de fuentes celulares

Fuente	Ventajas	Contras	¿Para quién es más adecuado?
sangre periférica	Injerto rápido, facilidad de recolección	Mayor riesgo de enfermedad crónica de injerto contra huésped en algunos escenarios	Pacientes adultos, programas autólogos
médula ósea	Menor riesgo de enfermedad crónica de injerto contra huésped	Recuperación plaquetaria más lenta	Trasplante alogénico con compatibilidad HLA completa y ciclofosfamida postrasplante
Sangre del cordón umbilical	Tolerancia inmunológica, disponibilidad para fenotipos raros	Dosis celular baja en adultos, injerto lento	Pacientes pediátricos, casos sin un donante adulto disponible

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Preparación para el trasplante y etapas del procedimiento

Antes del trasplante, se realiza una evaluación integral que incluye el estado de la enfermedad, la enfermedad residual mínima, las comorbilidades somáticas, la detección de infecciones, el asesoramiento sobre fertilidad y la vacunación. Se utilizan índices estandarizados, así como una consulta multidisciplinaria para seleccionar un régimen de acondicionamiento y una estrategia de prevención de complicaciones. [20]

El acondicionamiento puede ser mieloablativo, con un reinicio completo de la médula ósea, o de intensidad reducida, con énfasis en la compatibilidad inmunológica y el efecto injerto contra tumor. Los componentes típicos incluyen busulfán con fludarabina, irradiación corporal total a dosis limitada y melfalán en programas autólogos. El tratamiento de intensidad reducida ha ampliado el acceso al trasplante alogénico para pacientes de edad avanzada. [21]

La prevención de la enfermedad de injerto contra huésped incluye combinaciones de inhibidores de la calcineurina, metotrexato o micofenolato, así como ciclofosfamida postrasplante, especialmente en donantes parcialmente compatibles. Los estudios actuales comparan diversas estrategias y confirman la alta competitividad de los regímenes con ciclofosfamida postrasplante. [22]

Tras la infusión celular, se presenta un período de neutropenia con aislamiento y profilaxis antiinfecciosa. Se realiza un seguimiento del injerto de neutrófilos y plaquetas, el quimerismo y la enfermedad residual mínima. En los trasplantes alogénicos, se monitoriza la reactivación del citomegalovirus y se administra profilaxis a los pacientes seropositivos con fármacos de eficacia comprobada. [23]

Tabla 4. Modos de aire acondicionado y dónde se aplican.

Intensidad	Ejemplos de diagramas	¿Para quién es adecuado?	Comentarios
mieloablativo	Busulfán más ciclofosfamida o fludarabina, irradiación corporal total a dosis completa	En pacientes jóvenes con buen estado general, el objetivo es minimizar el riesgo de recaída.	Máximo efecto antitumoral, mayor toxicidad temprana
Intensidad reducida	Fludarabina más busulfán a dosis reducida, fludarabina más melfalán	Pacientes ancianos o con comorbilidades	Menor toxicidad, centrándose en el efecto inmunológico del "injerto contra tumor".
No mieloablativo	Fludarabina más radioterapia de dosis baja	Casos en los que se requiere una toxicidad mínima y una disponibilidad rápida	El resultado depende notablemente de la calidad del control inmunológico.

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Tabla 5. Plan de tratamiento del paciente por día

Escenario	punto de tiempo	Lo que está sucediendo
Acondicionamiento	Día menos 7 al día menos 1	Quimioterapia y, si es necesario, radioterapia para preparar la infusión.
Infusión celular	Día 0	Administración intravenosa de suspensión celular, generalmente sin anestesia.
Neutropenia	Aproximadamente hasta 10-20 días más	Aislamiento, profilaxis antibacteriana, antifúngica y antiviral
Injerto	Normalmente días más 10-30	Aumento de neutrófilos y plaquetas, inicio de la recuperación del aislamiento
rehabilitación temprana	Los primeros 3 meses	Titulación de la inmunosupresión, plan de vacunación, control del quimerismo y las infecciones

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Complicaciones: contra qué nos protegemos y cómo se hace

Los riesgos infecciosos precoces incluyen infecciones bacterianas y fúngicas asociadas a neutropenia, así como la reactivación de herpesvirus y citomegalovirus. Se emplean estrategias de profilaxis y monitorización escalonadas: regímenes antibacterianos según las indicaciones del centro, profilaxis antifúngica en pacientes de alto riesgo, profilaxis antiviral y monitorización precisa del citomegalovirus con inicio temprano del tratamiento. En pacientes seropositivos tras un trasplante alogénico, se recomienda la profilaxis con letermovir. [26]

La enfermedad de injerto contra huésped sigue siendo una complicación no infecciosa importante. Los inhibidores de la calcineurina con metotrexato o micofenolato, así como la ciclofosfamida postrasplante, se utilizan para la profilaxis. Ruxolitinib fue el primer fármaco aprobado para la enfermedad de injerto contra huésped aguda resistente a esteroides. Para la forma crónica, han surgido opciones dirigidas, como belumosudil, ibrutinib y axatilimab, y la terapia con células estromales mesenquimales ha sido aprobada para niños con la forma resistente. [27]

Las complicaciones vasculares incluyen el síndrome obstructivo sinusoidal hepático, que requiere un diagnóstico precoz y, de ser necesario, tratamiento con defibrotida. La neurotoxicidad, el daño pulmonar y renal, y los trastornos endocrinos son menos frecuentes con los tratamientos actuales, pero requieren un seguimiento y una prevención estandarizados. Se han elaborado recomendaciones conjuntas de las comunidades de neumología y trasplantes para la variante pulmonar crónica. [28]

Las consideraciones a largo plazo incluyen la restauración de la fertilidad, la profilaxis mediante vacunación, el control metabólico y endocrino, las neoplasias secundarias y la calidad de vida. Se recomienda una consulta temprana sobre la preservación de la fertilidad antes de iniciar el acondicionamiento y la revacunación escalonada con vacunas inactivadas, teniendo en cuenta la actividad de la enfermedad de injerto contra huésped y el nivel de inmunosupresión. [29]

Tabla 6. Prevención y vigilancia de infecciones

Riesgo	¿Qué hacer?	Comentarios
Infecciones bacterianas	Profilaxis del riesgo de neutropenia, intensificación temprana en caso de fiebre	La práctica depende del centro y la epidemiología.
Infecciones por hongos	Profilaxis en situaciones de alto riesgo, como con posaconazol	Recomendaciones actualizadas de la Conferencia Europea sobre Infecciones en Hematología
Virus del herpes	Profilaxis con aciclovir en pacientes seropositivos	Individualización basada en el cuadro clínico
Citomegalovirus	Seguimiento regular mediante PCR; profilaxis con letermovir en pacientes seropositivos	En caso de resistencia, se consideran fármacos alternativos y terapia celular.
Neumonía por Pneumocystis	Profilaxis con trimetoprima y sulfametoxazol hasta la recuperación inmunitaria	Los plazos mínimos deben discutirse con el centro.

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Movilización y recolección de células para trasplante autólogo

El protocolo estándar consiste en la movilización con factor estimulante de colonias seguida de la recolección por leucaféresis en los días en que las células CD34 circulantes alcanzan su máximo. Si existe riesgo de una movilización deficiente, se utiliza plerixafor como medida de rescate o profiláctica, lo que aumenta significativamente la probabilidad de alcanzar la dosis objetivo. Es importante sincronizar la administración de plerixafor con el inicio de la recolección para garantizar una movilización óptima. [31]

La dosis mínima aceptable para un único trasplante autólogo se considera de al menos 2 × 10⁶ células CD34 por kilogramo, mientras que la dosis óptima es significativamente mayor y se asocia con una mejor recuperación hematopoyética y la posibilidad de un segundo trasplante si fuera necesario. La monitorización de los niveles de células CD34 en sangre periférica antes de la leucaféresis permite tomar decisiones dinámicas sobre la adición de plerixafor. [32]

La seguridad del donante y el control de calidad del producto se describen en las normas de acreditación. Estas incluyen pruebas de detección de infecciones, restricciones en el alcance del procedimiento, control de signos vitales y verificación de indicadores de calidad del producto, incluido el recuento de células CD34 y la esterilidad. [33]

Tabla 7. Dosis objetivo y umbrales prácticos en programas automáticos

Parámetro	Mínimo	Deseable	Para qué
Dosis por procedimiento	2 x 10⁶ CD34 por kilogramo	4-6×10^6 CD34 por kilogramo o más	Recuperación rápida y reserva para futuros procedimientos
CD34 en sangre antes de la extracción	Umbral central, normalmente 10 por µl	Cuanto más alto, mejor.	Predice el éxito de la leucaféresis
Plerixafor	Según el plan de "rescate"	Profilácticamente en grupos de alto riesgo	Reduce el riesgo de una movilización fallida.

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Revacunación postrasplante: cómo restaurar la memoria inmunológica

La memoria inmunológica se pierde tras el trasplante. La revacunación con vacunas inactivadas se inicia por etapas una vez restablecida la hematopoyesis y reducida la inmunosupresión. Los esquemas incluyen vacunas contra el neumococo, Haemophilus influenzae, la difteria, el tétanos, la tos ferina, la poliomielitis, la hepatitis y la gripe. Las vacunas vivas solo se permiten tras un periodo prolongado de reconstitución inmunitaria completa y la ausencia de enfermedad de injerto contra huésped. [35]

Se están publicando calendarios actualizados para adultos y niños, sincronizados con las evaluaciones del estado inmunitario y los niveles de inmunosupresión. La vacunación contra la COVID-19 y la vacuna recombinante contra el herpes zóster se tratan por separado. Las prácticas pueden variar ligeramente entre centros y países, por lo que el plan final lo determina el equipo de trasplantes. [36]

Tabla 8. Principios para la elaboración de un calendario de revacunación

período postrasplante	Qué considerar	Notas
Aproximadamente de 3 a 6 meses	Vacunas inactivadas según un calendario individualizado	Teniendo en cuenta el nivel de inmunosupresión y la actividad de la reacción de injerto contra huésped
Aproximadamente de 6 a 12 meses	Ampliación del espectro y dosis repetidas	Existe una vacuna reforzada contra la hepatitis B.
Después de 12 meses	Finalización del curso básico, vacuna anual contra la gripe estacional	En caso de reactividad persistente, es posible posponer algunas de las vacunaciones.
Después de 24 meses	Vacunas vivas individuales bajo condiciones estrictas	Solo con reconstitución inmunológica completa y sin inmunosupresión.

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Qué esperar de los resultados: tendencias y recuperación

La supervivencia tras el trasplante depende de la biología de la enfermedad, el estado de remisión en el momento del procedimiento, la edad y las comorbilidades, así como del tipo de donante y la fuente celular. Los avances en la prevención de complicaciones y la protección antiinfecciosa temprana han mejorado sistemáticamente los resultados, tal como lo confirman los informes anuales del registro europeo. El mayor acceso a donantes parcialmente compatibles ha reducido los tiempos de espera para el procedimiento y ha aumentado el número de pacientes potencialmente curables. [38]

La rehabilitación incluye apoyo nutricional, incrementos controlados de la actividad física, apoyo psicoemocional, prevención de la osteoporosis y los trastornos endocrinos, y restauración de la salud sexual y la fertilidad, cuando sea posible. El seguimiento se realiza anualmente según protocolos estandarizados, con evaluación de los efectos tardíos y la calidad de vida. [39]

Preguntas frecuentes

¿Es posible realizar un trasplante en personas mayores? Sí, el acondicionamiento de intensidad reducida y las estrategias modernas de inmunoprofilaxis permiten realizar un trasplante alogénico seguro en pacientes mayores cuidadosamente seleccionados. La decisión siempre se individualiza y se toma en consulta. [40]

¿Qué ocurre si no se dispone de un donante totalmente compatible? Mediante los modernos regímenes de profilaxis, se dispone de donantes emparentados haploidénticos y de donantes no emparentados parcialmente incompatibles. La sangre del cordón umbilical sigue siendo una opción de reserva, especialmente en pediatría. [41]

¿Cómo se reduce el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped? Se combinan inmunosupresores y ciclofosfamida postrasplante, y se seleccionan cuidadosamente el donante y la fuente celular. Existen terapias dirigidas y celulares para las formas resistentes. [42]