Clasificación de las enfermedades mitocondriales

No existe una clasificación unificada de las enfermedades mitocondriales debido a la incertidumbre sobre la contribución de las mutaciones del genoma nuclear a su etiología y patogénesis. Las clasificaciones existentes se basan en dos principios: la participación de la proteína mutante en las reacciones de fosforilación oxidativa y si la proteína mutante está codificada por el ADN mitocondrial o nuclear.

En base a la dualidad de la codificación de las proteínas mitocondriales de los procesos de respiración tisular y de la fosforilación oxidativa (nuclear y puramente mitocondrial), se distinguen 3 grupos de enfermedades hereditarias según el principio etiológico.

• Enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones genéticas del ADN nuclear:
  • defectos de los sustratos de transporte;
  • defectos de los sustratos de utilización;
  • defectos de las enzimas del ciclo de Krebs;
  • trastorno de la fosforilación oxidativa;
  • alteraciones en la cadena respiratoria; o defectos en la importación de proteínas.
• Enfermedades mitocondriales que se basan en mutaciones en el ADN mitocondrial:
  • mutaciones esporádicas;
  • mutaciones puntuales de genes estructurales;
  • mutaciones puntuales de genes sintéticos.
• Enfermedades mitocondriales asociadas con la alteración de los efectos de la señalización intergenómica:
  • múltiples deleciones de ADN mitocondrial, pero heredadas de forma autosómica dominante;
  • delecciones (reducción de la cantidad) del ADN mitocondrial, heredadas de forma autosómica recesiva.

También existen enfermedades mitocondriales adquiridas asociadas con la exposición a toxinas, fármacos y el envejecimiento.

La patogénesis de las enfermedades mitocondriales se ha estudiado a fondo. En un diagrama, se puede representar paso a paso de la siguiente manera: transporte de sustratos, su oxidación, ciclo de Krebs, funcionamiento de la cadena respiratoria, acoplamiento de la respiración tisular y fosforilación oxidativa. El transporte de sustratos se realiza mediante proteínas transportadoras especiales, las translocasas, que transfieren ácidos dicarboxílicos, ATP, ADP, iones calcio, glutamato, etc. Los principales sustratos de las mitocondrias son el piruvato y los ácidos grasos, cuyo transporte lo realizan la carnitina palmitoil transferasa y la carnitina.

La oxidación de sustratos se produce con la participación de enzimas del complejo piruvato deshidrogenasa, compuesto por tres enzimas: piruvato deshidrogenasa, lipoato acetiltransferasa y lipoamida deshidrogenasa, con la formación de acetil-CoA, que forma parte del ciclo de Krebs. La utilización de ácidos grasos se produce por etapas en el proceso de betaoxidación. Durante estas reacciones, los electrones formados se transfieren a la cadena respiratoria mitocondrial. La descomposición completa del piruvato ocurre en el ciclo de Krebs, lo que resulta en la formación de moléculas de NAD+ y FAD+ que transfieren sus electrones a la cadena respiratoria. Esta última está formada por cinco complejos multienzimáticos, cuatro de los cuales transportan electrones y el quinto cataliza la síntesis de ATP. El complejo de la cadena respiratoria está bajo el control dual de los genomas nuclear y mitocondrial.

Desde el punto de vista de la patogénesis, se pueden distinguir tres grupos principales de enfermedades mitocondriales.

• Enfermedades de los procesos de fosforilación oxidativa.
• Enfermedades de la beta-oxidación de ácidos grasos.
• Defectos del metabolismo del piruvato y del ciclo de Krebs.

Desde el punto de vista del defecto bioquímico principal, las enfermedades mitocondriales se dividen en los siguientes grupos.

• Defectos en el transporte de sustrato.
  • Deficiencia de monocarboxitranslocasa.
  • Trastornos del transporte de carnitina-acilcarnitina (deficiencia muscular primaria de carnitina, deficiencia sistémica de carnitina, formas mixtas de deficiencia de carnitina, deficiencia secundaria de carnitina, deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa 1 y 2, deficiencia combinada de carnitina y carnitina palmitoiltransferasa).
• Defectos en la utilización del sustrato.
  • Defectos de oxidación del piruvato:
    • deficiencia de piruvato descarboxilasa;
    • deficiencia de dihidrolipoiltransacetilasa;
    • deficiencia de dihidrolipoil deshidrogenasa;
    • deficiencia de piruvato deshidrogenasa;
    • deficiencia de piruvato carboxilasa;
    • deficiencia de carnitina acetiltransferasa.
• Defectos en el metabolismo de los ácidos grasos libres: defectos en la beta-oxidación de los ácidos grasos.
• Defectos de la cadena respiratoria.
  • Defectos del complejo NADH:KoQ reductasa (con niveles normales de carnitina y con deficiencia de carnitina).
  • Defectos del complejo KoQ citocromo b, cl-reductasa (deficiencia de KoQ-10, deficiencia de proteína Fe-S, deficiencia de citocromo b, deficiencia combinada de citocromos b y cl).
  • Deficiencia de citocromo A, A3.
  • Deficiencia de citocromo a, a3 y b.
• Defectos en el almacenamiento y transmisión de energía.
  • Trastornos de la fosforilación oxidativa con hipermetabolismo (enfermedad de Luft).
  • Trastornos de la fosforilación oxidativa sin hipermetabolismo.
  • Deficiencia de ATPasa mitocondrial.
  • Deficiencia de translocasa de nucleótido de adenina.

Actualmente, la clasificación adoptada se basa en el principio etiológico, identificándose varios subgrupos de enfermedades en cada grupo. Esta es la más justificada.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]