¿Cómo se trata la hemofilia?

El componente principal del tratamiento de la hemofilia es la reposición oportuna y adecuada, que repone el nivel plasmático del factor deficiente. Actualmente, existen tres métodos para tratar a los pacientes con hemofilia:

• profiláctico;
• tratamiento en casa;
• Tratamiento en caso de aparición de sangrado.

Método de tratamiento preventivo para la hemofilia

Este es el método más progresivo. Su objetivo es mantener la actividad del factor deficiente en un nivel cercano al 5% de la normalidad para evitar hemorragias articulares. El tratamiento preventivo comienza entre uno y dos años antes de la primera hemartrosis o inmediatamente después. El tratamiento utiliza concentrados de factor de coagulación (CFC) altamente purificados. Los fármacos se administran tres veces por semana para la hemofilia A y dos veces por semana para la hemofilia B (ya que la vida media del factor IX es mayor) a una tasa de 25-40 UI/kg. La duración del tratamiento preventivo varía desde varios meses hasta toda la vida. Los pacientes no presentan trastornos musculoesqueléticos, están completamente adaptados socialmente y pueden practicar deportes.

Concentrados de factor VIII de coagulación

Preparación	Método de obtención	Inactivación del virus	Solicitud
Haemophilus M	Cromatografía de inmunoafinidad con anticuerpos monoclonales contra el factor VIII	Cromatografía de inmunoafinidad + disolvente-detergente	Hemofilia A, Hemofilia A inhibitoria
Inmunizar	Cromatografía de intercambio iónico	Doble: disolvente-detergente + térmico	Hemofilia A, hemofilia A inhibitoria, enfermedad de von Willebrand
Koeit-DVI	Cromatografía	Doble: disolvente-detergente + térmico	Hemofilia A, hemofilia A inhibitoria
Emoklot DI	Cromatografía	Doble: disolvente-detergente + térmico	Hemofilia A, hemofilia A inhibitoria

Concentrados de factor IX de coagulación

Preparación	Método de obtención	Inactivación del virus	Solicitud
Inmunización	Cromatografía de intercambio iónico	Doble: disolvente-detergente + térmico	Hemofilia B, hemofilia B inhibitoria
Aimafix	Cromatografía	Doble: disolvente-detergente + térmico	Hemofilia B
Octano F	Cromatografía	Doble: disolvente-detergente + térmico	Hemofilia B, hemofilia B inhibitoria

Los enfoques para prescribir estos medicamentos son los mismos que para la hemofilia A.

Tratamiento de la hemofilia en casa

Se recomienda para pacientes con síndrome hemorrágico menos pronunciado o con escasez de medicamentos. El fármaco se administra inmediatamente después de una lesión o ante la menor señal de hemorragia incipiente. Su administración inmediata ayuda a detener el sangrado en una etapa temprana, previene el daño tisular o la formación de hemartrosis masiva con un menor consumo de medicamentos. El KFS también se utiliza para el tratamiento domiciliario.

Tratamiento de la hemofilia después de una hemorragia

Este tratamiento requiere una pequeña cantidad de fármacos, pero no previene los hematomas intermusculares y retroperitoneales masivos ni las hemorragias en el sistema nervioso central. Los pacientes sufren artropatía progresiva y presentan inadaptación social. Se les prescriben fármacos sin purificar que no han sido sometidos a inactivación viral: factor VIII de coagulación sanguínea (crioprecipitado), plasma fresco congelado (PFC) y concentrado de plasma nativo (CPN).

La elección del método de tratamiento depende de la forma y la gravedad de la hemofilia, así como de la localización de la hemorragia o sangrado.

Para el tratamiento de la hemofilia leve con un nivel de factor superior al 10% y de las mujeres portadoras de hemofilia A con un nivel de factor VIII inferior al 50%, se utiliza desmopresina, que asegura la liberación del factor VIII y del factor de von Willebrand del depósito de células endoteliales. La desmopresina se administra por vía intravenosa mediante goteo a una dosis de 0,3 mcg/kg en 50 ml de solución isotónica de cloruro de sodio durante 15-30 minutos. La desmopresina está indicada para intervenciones quirúrgicas menores y para operaciones en mujeres portadoras. La hemofilia grave requiere tratamiento con concentrados de factor VIII/IX.

Se sabe que 1 UI de factor, administrada por 1 kg de peso del paciente, aumenta la actividad del factor VIII en el plasma sanguíneo en un 2% en la hemofilia A y del factor IX en un 1% en la hemofilia B. La dosis de los factores VIII/IX se determina mediante las fórmulas:

• Dosis para un niño menor de un año = peso corporal x nivel de factor deseado (%);
• Dosis para un niño después de un año = peso corporal x nivel de factor deseado (%) x 0,5.

Las dosis recomendadas de factores VIII/IX varían según el caso. Todos los FSC se administran por vía intravenosa mediante chorro de sangre.

En la fase inicial de la hemartrosis aguda, el factor KFS se administra a una tasa de 10 UI/kg, y en la fase tardía, a 20 UI/kg, con administración repetida cada 12 horas. El nivel deseado de factor es del 30-40%.

Punción articular

Indicaciones de punción articular: hemartrosis primaria; síndrome doloroso por hemartrosis masiva; hemartrosis recurrente; exacerbación de sinovitis crónica.

Después de la aspiración de sangre, se inyecta hidrocortisona (hemisuccinato de hidrocortisona) 50-100 mg en la cavidad articular cada dos días y, para un tratamiento prolongado, betametasona (diprospan).

En presencia de signos de sinovitis crónica en fase aguda y hemartrosis recurrente, se recomienda una serie de punciones 1-3 veces por semana hasta el alivio completo de la inflamación en el contexto de un tratamiento hemostático diario (4-6 punciones en total).

En ausencia de efecto suficiente o imposibilidad de un tratamiento adecuado, está indicada la sinovectomía (radioisotópica, artroscópica o abierta). 1-2 días después de la cirugía, a los pacientes se les prescribe fisioterapia y un curso de tratamiento hemostático preventivo durante 3-6 meses.

Tratamiento de las hemorragias en el músculo iliopsoas

KFS se administra en una dosis de 30-40 UI/kg cada 8-12 horas durante 2-3 días, sujeto a reposo en cama y actividad física limitada.

Tratamiento para hemorragias nasales

En caso de hemorragia nasal, KFS se administra a una velocidad de 10-20 UI/kg cada 8-12 horas con irrigación simultánea de la mucosa nasal con carbazocromo (adroxona), transamina, etamsilato (dicinona), ácido aminocaproico al 5% y trombina.

Tratamiento del sangrado de la mucosa oral

Este sangrado es prolongado. Con frecuencia se forma un coágulo suelto en el lugar de la lesión, lo que impide la unión de los bordes de la herida. Tras la administración de CFS, a una dosis de 20-40 UI/kg cada 8-12 horas, se debe extraer el coágulo y unir los bordes de la herida. Agentes antifibrinolíticos: ácido aminocaproico, transamina. El pegamento de fibrina y los alimentos triturados y fríos promueven la hemostasia local.

Saneamiento de la cavidad bucal

Antes de tratar una caries dental, basta con una única inyección intravenosa de concentrados de factor o, en caso de hemofilia A, de factor VIII de coagulación sanguínea (crioprecipitado). Se prescribe ácido aminocaproico durante 72-96 horas antes y después del procedimiento: en niños, se administra ácido aminocaproico al 5 % por vía intravenosa mediante goteo a una dosis de 100 mg/kg por infusión; en adultos, por vía oral, hasta 4-6 g/día de ácido aminocaproico en 4 dosis. El tratamiento hemostático comienza antes de la operación y continúa durante 2-3 días después. El fármaco se administra a una dosis de 10-15 UI/kg para la extracción de incisivos y 20 UI/kg para la extracción de molares grandes. Además, se utilizan agentes antifibrinolíticos locales y sistémicos y adhesivo de fibrina. Se recomienda una dieta moderada y bebidas frías.

Tratamiento del sangrado renal

La acción hemostática se lleva a cabo hasta el alivio de la macrohematuria con una dosis de 40 UI/kg por administración. El nivel de factor deseado es del 40 %. Además, se prescribe un tratamiento corto de prednisolona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg al día, con posterior retirada rápida.

El uso de ácido aminocaproico en pacientes con sangrado renal está contraindicado debido al riesgo de trombosis glomerular renal.

Sangrado gastrointestinal

En caso de hemorragia gastrointestinal, está indicada una endoscopia para determinar la causa y el origen de la hemorragia. El nivel de factor deseado es del 60-80 %. Es necesario el uso activo de inhibidores de la fibrinólisis, así como el tratamiento generalmente aceptado para enfermedades erosivas y ulcerativas del estómago e intestino.

Las hemorragias potencialmente mortales, incluyendo hemorragias cerebrales, y las intervenciones quirúrgicas extensas requieren la administración de CFS a una dosis de 50-100 UI/kg, 1 o 2 veces al día, hasta que desaparezcan los signos de sangrado, y un tratamiento de mantenimiento posterior con dosis más bajas hasta la cicatrización de la herida. La infusión continua de CFS a una dosis de 2 UI/kg por hora garantiza un nivel constante de al menos el 50 % del valor normal. Además, está indicado el uso de inhibidores de la fibrinólisis. Posteriormente, se administra hemostático según el régimen de tratamiento preventivo durante 6 meses.

En ausencia de SFC se utilizan factor de coagulación sanguínea VIII (crioprecipitado), FFP y KNP (contienen factor IX).

La actividad media de una dosis de factor VIII de coagulación sanguínea (crioprecipitado) es de 75 UI. El fármaco mantiene el nivel de factor VIII entre el 20 % y el 40 %, suficiente para intervenciones quirúrgicas. Se administra lentamente por vía intravenosa mediante chorro de sangre, a una dosis de 30-40 unidades/kg después de 8, 12 o 24 horas, según el nivel deseado y el tipo de sangrado. Una unidad/kg del fármaco aumenta el nivel de factor en un 1 %.

Si no es posible tratar a pacientes con hemofilia B con concentrado de factor IX, se utiliza KNP a una dosis de 20-30 ml/kg al día en 2 dosis hasta que la condición se estabilice; de no ser posible, se utiliza PFC. Una dosis de PFC/KNP contiene, en promedio, de 50 a 100 UI de factor IX. El PFC/KNP se administra a una dosis por cada 10 kg de peso del paciente.

Limitaciones objetivas del uso del factor VIII de coagulación sanguínea (crioprecipitado), FFP y KNP:

• no estandarización y efecto hemostático insignificante (conducen a una artropatía con limitación del movimiento desde la infancia y posteriormente a una discapacidad temprana);
• baja purificación de los fármacos y falta de inactivación antiviral (por lo tanto, el 50-60% de los pacientes con hemofilia tienen marcadores positivos para la hepatitis C, el 7% son portadores permanentes del virus de la hepatitis B;
• alta frecuencia de reacciones alérgicas y transfusionales;
• el riesgo de sobrecarga circulatoria debido a la introducción de grandes volúmenes de estos agentes con una concentración mínima de factores de coagulación en ellos;
• inmunosupresión;
• Baja calidad de vida de los pacientes.

Forma inhibitoria de la hemofilia

La presencia de inhibidores circulantes de la anticoagulación pertenecientes a la clase de inmunoglobulina G en pacientes con hemofilia complica la evolución de la enfermedad. La frecuencia de la forma inhibidora de la hemofilia oscila entre el 7 y el 12 %, y en la hemofilia muy grave, hasta el 35 %. El inhibidor aparece con mayor frecuencia en niños de 7 a 10 años, pero puede detectarse a cualquier edad. La aparición de un inhibidor de los factores VIII/IX agrava el pronóstico de la enfermedad: el sangrado se vuelve profuso, se combina con artropatía grave y puede provocar discapacidad precoz. La duración de la circulación del inhibidor varía de varios meses a varios años. Es fundamental determinar la presencia de un posible inhibidor en cada paciente, tanto antes como durante el tratamiento, especialmente si no se observa efecto de reemplazo.

La presencia del inhibidor en sangre se confirma mediante la prueba Bethesda. El valor medido es la unidad Bethesda (BE). Cuanto mayor sea la concentración del inhibidor en sangre, mayor será el número de unidades Bethesda (o mayor el título de Bethesda). Un título de inhibidor bajo se considera inferior a 10 U/ml, medio, de 10 a 50 U/ml, y alto, superior a 50 U/ml.

Tratamiento de pacientes con formas inhibidoras de la hemofilia I

La mayor eficacia del tratamiento en pacientes con bajos títulos de inhibidores se logra mediante el uso de dosis altas de concentrados de factor. La dosis se selecciona empíricamente para neutralizar completamente el inhibidor, y posteriormente la concentración de factor VIII en la sangre del paciente se mantiene en un nivel determinado durante el período requerido.

En caso de hemorragia potencialmente mortal o cuando se requiere intervención quirúrgica, se suelen utilizar preparaciones de factor VIII porcino (Hyate-O), complejo de protrombina activado: complejo coagulante antiinhibidor (Feiba Team 4 Immuno) y (Autoplex), eptacog alfa [activado] (NovoSeven). El factor de coagulación porcino se utiliza cuando el título de inhibidores en sangre es elevado (de 10 a 50 EB o superior). En el 40 % de los pacientes, aparece un inhibidor del factor VIII porcino tras 1-2 semanas de tratamiento. El tratamiento se inicia con una dosis de 100 UI/kg (2-3 veces al día durante 5-7 días), que se incrementa si es necesario. La premedicación con hidrocortisona es obligatoria para prevenir reacciones alérgicas y trombocitopenia.

Los concentrados de complejo de protrombina (CCP) y los concentrados de complejo de protrombina activado (CCPa) proporcionan hemostasia sin pasar por los factores VIII/IX. Contienen los factores VII y X activados, lo que aumenta significativamente la eficacia del tratamiento. El complejo coagulante antiinhibitorio (Feiba Tim 4 Immuno) se administra en dosis de 40-50 UI/kg (dosis única máxima: 100 unidades/kg) cada 8-12 horas.

Eptacog alfa [activado] (NovoSeven) forma un complejo con el factor tisular y activa los factores IX o X. El fármaco se administra cada 2 horas. Las dosis varían de 50 mcg/kg (para un título de inhibidor inferior a 10 VE/ml) y 100 mcg/kg (para un título de 10-50 VE/ml) a 200 mcg/kg (para un título superior a 100 VE/ml). Se prescriben antifibrinolíticos en combinación con este fármaco, así como con el complejo coagulante antiinhibidor (Feiba Team 4 Immuno). Exceder las dosis del complejo coagulante antiinhibidor (Feiba Team 4 Immuno) y de eptacog alfa [activado] (NovoSeven) produce efectos secundarios trombóticos.

En el tratamiento complejo de las formas inhibidoras de la hemofilia, se puede utilizar la plasmaféresis. Tras la eliminación del inhibidor, se administran al paciente entre 10.000 y 15.000 UI de concentrado de factor VIII de la coagulación. Se utilizan diversos tipos de inmunosupresión: corticosteroides e inmunosupresores.

Desarrollo de la tolerancia inmunológica según el Protocolo de Bonn

En el primer período se administra factor VIII de coagulación sanguínea a 100 UI/kg y un complejo coagulante antiinhibidor (Feiba Tim 4 Immuno) a 40-60 UI/kg 2 veces al día diariamente hasta que el inhibidor se reduzca a 1 UI/ml.

En el segundo período, se administra factor VIII de coagulación sanguínea a dosis de 150 UI/kg dos veces al día hasta la completa desaparición del inhibidor. Posteriormente, la mayoría de los pacientes retoman el tratamiento profiláctico.

Tratamiento de dosis alta según el protocolo de Malmö

El tratamiento se prescribe a pacientes con un título de inhibidor de más de 10 VE/kg. La absorción extracorpórea de anticuerpos se realiza con la administración simultánea de ciclofosfamida (12-15 mg/kg por vía intravenosa durante los dos primeros días, y luego 2-3 mg/kg por vía oral del 3.er al 10.º día). La dosis inicial de factor de coagulación VIII se calcula para neutralizar completamente el inhibidor restante en la circulación y aumentar el nivel de factor de coagulación VIII en más del 40%. Luego, el factor de coagulación VIII se administra de nuevo 2-3 veces al día para que su nivel en la sangre se mantenga entre el 30-80%. Además, inmediatamente después del primer uso de factor de coagulación VIII, se administra al paciente inmunoglobulina G humana normal por vía intravenosa a una dosis de 2,5-5 g durante el primer día o 0,4 g/kg por día durante 5 días.

El tratamiento con dosis intermedias de preparados de factor VIII implica su administración diaria en una dosis de 50 UI/kg.

El uso de dosis bajas de factor VIII de coagulación sanguínea implica su administración inicial en dosis altas para neutralizar el inhibidor. Posteriormente, se administra el factor a una dosis diaria de 25 UI/kg cada 12 horas durante una o dos semanas, y posteriormente en días alternos. Este protocolo se utiliza para hemorragias potencialmente mortales e intervenciones quirúrgicas.

Complicaciones del tratamiento sustitutivo

Aparición de un inhibidor de factores de deficiencia en la sangre, desarrollo de trombocitopenia, anemia hemolítica y síndrome reumatoide secundario. Las complicaciones también incluyen infección por los virus de la hepatitis B y C, VIH, parvavirus B19 y citomegalovirus.

Recomendaciones prácticas para pacientes con hemofilia

• Los pacientes y sus familiares deben recibir atención médica especializada en centros de tratamiento de hemofilia, donde reciben capacitación en técnicas de inyección intravenosa y los conceptos básicos de la terapia de reemplazo.
• La crianza de los niños es normal, la única diferencia es que desde la más temprana infancia es necesario evitar lesiones (colocar almohadas alrededor de la cuna, no dar juguetes con esquinas afiladas, etc.).
• Sólo se permiten deportes sin contacto, como la natación.
• Se realiza periódicamente un saneamiento dental preventivo.
• Los pacientes están vacunados contra las hepatitis virales B y A.
• Las intervenciones quirúrgicas, extracciones dentales, vacunaciones profilácticas y cualquier inyección intramuscular se realizan sólo después de un tratamiento sustitutivo adecuado.
• Los AINE solo pueden utilizarse bajo estrictas indicaciones, en presencia de artropatía hemofílica y exacerbación de sinovitis crónica. Es necesario evitar el uso de antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes.
• Antes de las intervenciones quirúrgicas y si el tratamiento no es efectivo, se examina a los pacientes para detectar la presencia de un inhibidor de los factores VIII o IX.
• Dos veces al año se realiza a los pacientes pruebas de marcadores de hepatitis viral B y C y VIH, y un análisis de sangre bioquímico con pruebas de función hepática.
• Una vez al año, los pacientes se someten a un examen médico.
• Están registrando discapacidad infantil.

Se estima que el requerimiento anual de factor de coagulación sanguíneo deficiente para un paciente con hemofilia es de 30.000 UI. También es posible calcular el requerimiento de fármacos antihemofílicos según el tamaño de la población: 2 UI de factor por habitante al año u 8.500 dosis de factor VIII de coagulación sanguíneo (crioprecipitado) por millón de habitantes al año.

Complicaciones de la terapia hemostática y su prevención en la hemofilia. En pacientes con hemofilia grave, con múltiples infusiones de concentrados de factor VIII, se pueden producir anticuerpos neutralizantes contra este (detectados en el 10-20% de los casos), lo que se manifiesta por una baja actividad del factor VIII en sangre, a pesar de su reposición con dosis altas. Se pueden producir factores inhibidores similares contra el factor IX de la coagulación en la hemofilia B grave.

Se debe sospechar la presencia de inhibidores en pacientes en quienes la terapia de reemplazo no produce efecto hemostático y el nivel del factor administrado en sangre se mantiene bajo. El título del inhibidor en sangre se determina indirectamente basándose en el cálculo de que 1 unidad/kg del inhibidor neutraliza el 1% del factor de coagulación. El diagnóstico de la hemofilia con inhibidores se confirma si no se observa un acortamiento del tiempo de recalcificación en el plasma del paciente, al que se añadió plasma de una persona sana.

Para prevenir las formas inhibitorias de la hemofilia se utilizan diferentes regímenes de tratamiento: terapia de dosis alta con concentrados de factor VIII en combinación con inmunosupresión, uso de dosis medias o bajas.

Riesgo de infección del paciente con hepatitis B o VIH. Los concentrados monoclonales recombinantes purificados de factor VIII son los más seguros; el más peligroso es el crioprecipitado, que se prepara a partir de una mezcla de plasmas de cientos (hasta 2000) donantes. Los siguientes síntomas son típicos del SIDA en niños: hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, pérdida de peso, fiebre; neumonía intersticial inexplicable; infecciones bacterianas persistentes (otitis, meningitis, sepsis); neumocistitis (con menor frecuencia, infección por citomegalovirus, toxoplasmosis, candidiasis); síntomas neurológicos progresivos inexplicables; trombocitopenia autoinmune, neutropenia, anemia.

Complicaciones autoinmunes y de inmunocomplejos. Con la terapia de reemplazo a largo plazo con fármacos antihemofílicos en dosis altas, es posible el desarrollo de artritis reumatoide, glomerulonefritis, amiloidosis y otras enfermedades patoinmunes.

Complicaciones isoinmunes. El riesgo de hemólisis se presenta cuando a pacientes con hemofilia de los grupos sanguíneos A(II), B(III) y AB(IV) se les administra crioprecipitado obtenido del plasma de cientos de donantes.

Indicaciones de hospitalización urgente: sangrado de la cavidad oral (morderse la lengua, desgarro del frenillo, extracción dentaria); hematomas en la cabeza, cuello, cavidad oral; dolor de cabeza asociado a traumatismo y que aumenta con el tiempo; hematomas grandes de la rodilla y otras articulaciones grandes; sospecha de hematomas retroperitoneales; sangrado gastrointestinal.

Prevención del sangrado en pacientes con hemofilia: administración oportuna de una terapia hemostática de reemplazo adecuada; prevención de lesiones asegurando una actividad física suficiente; prevención de enfermedades infecciosas; administración de medicamentos por vía oral o intravenosa; se excluyen las inyecciones intramusculares (se aceptan inyecciones subcutáneas de hasta 2 ml); administración de gammaglobulina bajo la protección de globulina antihemofílica; exclusión de ácido acetilsalicílico; reemplazo con paracetamol; saneamiento dental y fortalecimiento de las encías.

El pronóstico de la hemofilia es desfavorable en caso de hemorragia espinal o renal con bloqueo de las vías urinarias y desarrollo de insuficiencia renal aguda, y cuestionable en caso de hemorragia cerebral.

El alcance de la rehabilitación: una dieta completa, enriquecida con vitaminas; un régimen con restricciones razonables en la actividad física; prevención de lesiones; exención de la educación física y lecciones de trabajo; saneamiento de focos de infección crónica y saneamiento oportuno de los dientes; exclusión de vacunas y ingesta de ácido acetilsalicílico; en caso de hemartrosis: tratamiento quirúrgico y fisioterapéutico; ejercicio terapéutico, masajes y todo tipo de rehabilitación de hardware; capacitación de los padres en la técnica de administración intravenosa de emergencia de medicamentos hemostáticos en caso de lesiones y aparición del síndrome hemorrágico; tratamiento de spa; optimización de la calidad de vida, psicoterapia familiar y orientación profesional.

Observación ambulatoria. Realizada conjuntamente por un hematólogo de un centro especializado y un pediatra local. El niño está exento de vacunas y clases de educación física en la escuela debido al riesgo de lesiones. Al mismo tiempo, la actividad física está indicada para pacientes con hemofilia, ya que aumenta el nivel de factor VIII. La nutrición de un niño enfermo no difiere de la de un niño sano. Entre las hierbas medicinales, se indican decocciones de orégano y labio leporino (lagochilus). En caso de resfriados, no se deben recetar aspirina ni indometacina (se prefiere paracetamol). Las ventosas están contraindicadas, ya que pueden provocar hemorragias pulmonares.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]