Diagnóstico de los trastornos monogénicos

Los defectos monogénicos (determinados por un gen) se observan con mayor frecuencia que los cromosómicos. El diagnóstico de enfermedades suele comenzar con el análisis de datos clínicos y bioquímicos, el linaje del probando (la persona en quien se detectó inicialmente el defecto) y el tipo de herencia. Las enfermedades monogénicas pueden tener herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al cromosoma X. Actualmente, se han identificado más de 4000 trastornos monogénicos.

Trastornos autosómicos dominantes. Los trastornos dominantes son enfermedades hereditarias que se manifiestan en heterocigosis, es decir, con la presencia de un solo gen anormal (alelo mutante). Las siguientes características son propias de las enfermedades con herencia autosómica dominante.

• Cada persona afectada tiene un progenitor afectado (a excepción de las mutaciones que surgen de novo ).
• Una persona afectada casada con un cónyuge sano tiene, en promedio, la mitad de los hijos enfermos y la otra mitad sanos.
• Los hijos sanos de la persona afectada tienen hijos y nietos sanos.
• Los hombres y las mujeres se ven afectados con la misma frecuencia.
• La enfermedad se manifiesta en cada generación.

Los trastornos autosómicos recesivos se manifiestan clínicamente solo en estado homocigoto, es decir, con una mutación en ambos alelos de un locus genético determinado. Las siguientes características son propias de las enfermedades con herencia autosómica recesiva.

• El nacimiento de un niño enfermo de padres fenotípicamente sanos significa que el padre y la madre son heterocigotos para el gen patológico [una cuarta parte de sus hijos estarán afectados (homocigotos para el gen patológico), tres cuartas partes serán sanos (dos cuartas partes heterocigotos, una cuarta parte homocigotos para el gen normal)].
• Si una persona con una enfermedad recesiva se casa con una persona con un genotipo normal, todos sus hijos serán fenotípicamente sanos, pero heterocigotos para el gen patológico.
• Si una persona enferma y un portador heterocigoto se casan, la mitad de sus hijos estarán enfermos y la otra mitad serán sanos, pero heterocigotos para el gen patológico.
• Si dos personas con la misma enfermedad recesiva se casan, todos sus hijos estarán enfermos.
• Los hombres y las mujeres se ven afectados con la misma frecuencia.
• Los individuos heterocigotos son fenotípicamente normales pero portan una copia del gen mutante.

Trastornos ligados al cromosoma X. Dado que los genes defectuosos se localizan en el cromosoma X, las manifestaciones clínicas y la gravedad de la enfermedad difieren en hombres y mujeres. Las mujeres tienen dos cromosomas X, por lo que pueden ser heterocigotas u homocigotas para el gen mutante. Por lo tanto, la probabilidad de desarrollar la enfermedad en ellas depende de su recesividad/dominancia. Los hombres solo tienen un cromosoma X, por lo que si heredan un gen patológico, desarrollarán la enfermedad en todos los casos, independientemente de la recesividad o dominancia del gen defectuoso.

Las siguientes características son propias de la herencia dominante ligada al cromosoma X.

• Los hombres afectados transmiten la enfermedad a todas sus hijas, pero no a sus hijos.
• Las mujeres heterocigotas transmiten la enfermedad a la mitad de sus hijos, independientemente de su sexo.
• Las mujeres homocigotas transmiten la enfermedad a todos sus hijos.

Las siguientes características son propias de la herencia recesiva ligada al cromosoma X.

• Afecta casi exclusivamente a hombres.
• La mutación siempre se transmite a través de una madre heterocigótica y fenotípicamente sana.
• Un hombre enfermo nunca transmite la enfermedad a sus hijos.
• Todas las hijas de un hombre afectado serán portadoras heterocigotas.
• Una mujer portadora transmite la enfermedad a la mitad de sus hijos, ninguna de sus hijas enfermará, pero la mitad de ellas serán portadoras.

El diagnóstico directo e indirecto de ADN se utiliza para diagnosticar enfermedades hereditarias monogénicas. Los métodos de diagnóstico directo solo son posibles para genes clonados con una secuencia de nucleótidos conocida de ADN codificante de longitud completa. Al utilizar métodos directos (sondas de ADN, PCR), el objeto del análisis molecular es el propio gen, o más precisamente, la mutación de este gen, cuya identificación es el objetivo principal del estudio. Este enfoque es especialmente eficaz cuando se dispone de información precisa sobre la naturaleza, frecuencia y localización de las mutaciones más comunes (de frecuencia dominante) de los genes correspondientes. La principal ventaja del método directo es su alta precisión diagnóstica, de hasta el 100 %.

Sin embargo, existe un gran número de enfermedades hereditarias monogénicas para las cuales no se han establecido mutaciones o no se han encontrado mutaciones mayores (principales, más frecuentes) en las poblaciones en estudio. Además, en casi todas las enfermedades monogénicas, además de las mutaciones mayores, existen numerosas mutaciones menores (raras). Finalmente, siempre existe la posibilidad de que el paciente presente mutaciones desconocidas, lo que no permite el uso de métodos directos. En tales casos, se utilizan métodos indirectos (indirectos) de diagnóstico molecular. El enfoque indirecto se basa en la detección de marcadores polimórficos ligados a genes, que se utilizan para identificar cromosomas portadores del gen mutante en familias de alto riesgo, es decir, los padres y familiares directos del paciente.

La mayoría de los defectos monogénicos más comunes se manifiestan como trastornos metabólicos. Por lo tanto, el grupo científico de la OMS ha desarrollado y recomendado para su aplicación práctica la siguiente clasificación de enfermedades metabólicas hereditarias monogénicas.

• Trastornos hereditarios del metabolismo de los aminoácidos.
• Trastornos hereditarios del metabolismo de los carbohidratos.
• Trastornos hereditarios del metabolismo lipídico.
• Trastornos hereditarios del metabolismo de esteroides.
• Trastornos hereditarios del metabolismo de purinas y pirimidinas.
• Trastornos hereditarios del metabolismo del tejido conectivo.
• Trastornos hereditarios del metabolismo del hemo y de las porfirinas.
• Trastornos hereditarios del metabolismo de los glóbulos rojos.
• Trastornos hereditarios del metabolismo de los metales.
• Trastornos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina.
• Trastornos hereditarios de la absorción en el tracto gastrointestinal.

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