Disfunción endotelial en pacientes con psoriasis y estatinas

La psoriasis es uno de los problemas médicos y sociales más importantes de la dermatología moderna. Su importancia radica en su alta incidencia poblacional (2-3%), sus manifestaciones sistémicas, la resistencia a la terapia tradicional y la significativa disminución de la calidad de vida de los pacientes.

La psoriasis es una dermatosis crónica recurrente de naturaleza multifactorial, caracterizada por la hiperproliferación y la alteración de la diferenciación de las células epidérmicas, así como por una reacción inflamatoria en la dermis. La enfermedad se caracteriza por daño articular frecuente y la posible afectación de otros órganos en el proceso patológico (corazón y vasos sanguíneos, ojos, intestinos, riñones). La atención que se presta a esta enfermedad se debe no solo a la alta proporción de dermatosis entre otras enfermedades cutáneas, sino también al aumento de la morbilidad, la mayor frecuencia de casos graves, la afectación en jóvenes y la discapacidad precoz de los pacientes.

La psoriasis se considera actualmente una enfermedad cutánea inflamatoria inmunomediada. Los mecanismos inmunológicos de desarrollo son de tipo Th-1, con una respuesta celular acompañada de la expresión de interferón (IFN) y, factor de necrosis tumoral (TNF) α, y la producción de interleucinas (IL) 1, 2, 6, 8, 17, etc.

Los pacientes con diversas enfermedades inmunomediadas, incluida la psoriasis, presentan un alto riesgo de desarrollar comorbilidades sistémicas, como enfermedades cardiovasculares (ECV), obesidad, diabetes, linfoma y esclerosis múltiple. Casi la mitad de los pacientes con psoriasis mayores de 65 años presentan entre dos y tres enfermedades comórbidas. En la psoriasis, las enfermedades cardiovasculares concomitantes son más frecuentes que en la población general (casi el 39% de los pacientes): hipertensión arterial (1,5 veces más frecuente), cardiopatía isquémica, etc. En el 14% de los pacientes jóvenes con psoriasis, se registra patología cardiovascular concomitante en forma de diversos trastornos del ritmo cardíaco, anomalías cardíacas menores (prolapso de la válvula mitral, localización anormal de las cuerdas vocales) e hipertensión arterial.

Un gran estudio sobre la prevalencia de ECV incluyó 130.000 historias clínicas de pacientes con psoriasis. En la psoriasis grave, se encontró hipertensión arterial en el 20% (en el grupo control - 11,9%), diabetes mellitus en el 7,1% (en el grupo control - 3,3%), obesidad en el 20,7% (en el control - 13,2%), hiperlipidemia en el 6% de los pacientes (en el control - 3,3%). En la psoriasis, se observa un mayor porcentaje de fumadores - 30,1 (en el control - 21,3%). En dermatosis más leves, las diferencias en comparación con el control fueron menos pronunciadas, pero mantuvieron la significación estadística. Se obtuvieron datos similares en el análisis de pacientes con psoriasis en el estudio EXPRESS-II con infliximab]. La incidencia de diabetes mellitus fue del 9,9%, hipertensión arterial - 21,1%, hiperlipidemia - 18,4%, lo que supera significativamente los indicadores en la población general. Se han identificado varios mecanismos que influyen en el aumento de la presión arterial en la psoriasis. En primer lugar, se ha observado una mayor producción de endotelina-1, un potente factor vasoconstrictor, por parte de los queratinocitos. En segundo lugar, el aumento de la oxidación de radicales libres en la psoriasis provoca un deterioro de la función endotelial y de la biodisponibilidad del NO.

Científicos europeos, basándose en datos retrospectivos, afirman que la psoriasis es un factor de riesgo independiente de infarto de miocardio. Además, el mayor riesgo de infarto de miocardio se presenta en pacientes jóvenes con manifestaciones graves de psoriasis. Se ha observado un aumento del 50 % en el riesgo de muerte por ECV en jóvenes con psoriasis. La esperanza de vida de estos pacientes es menor que la de las personas sanas: 3,5 años para los hombres y 4,4 años para las mujeres.

La psoriasis se acompaña de un aumento de la frecuencia cardíaca, tanto diurna como nocturna, según el Holter, y arritmia supraventricular. En casos graves de psoriasis, se desarrolla un estado de hipercoagulabilidad.

Las plaquetas se adhieren a las células endoteliales activadas, secretan una serie de citocinas proinflamatorias y crean la base para la formación temprana de una placa aterosclerótica en la psoriasis.

Se asume que el desarrollo de comorbilidades probablemente se basa en la patogénesis común de las enfermedades asociadas y no depende de factores económicos, acceso a la atención médica, etc. La inflamación desempeña un papel clave en la patogénesis de muchas enfermedades sistémicas inflamatorias crónicas, como la psoriasis, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y el desarrollo de la aterosclerosis. En la doctrina moderna de la psoriasis, se le atribuye un papel patogénico significativo a la inflamación crónica, la cual, junto con el componente patogénico inmunopatológico (naturaleza inmunopatológica de la inflamación), conduce a trastornos metabólicos y vasculares.

Según estudios clínicos, la psoriasis en sí misma puede ser un factor de riesgo para la aterosclerosis, lo cual concuerda con la idea bien conocida del papel de la inflamación sistémica crónica en el desarrollo de enfermedades. Estudios clínicos y experimentales han demostrado que el papel clave en el desarrollo de la aterosclerosis y la psoriasis lo desempeñan principalmente las mismas citocinas (IL-1, IL-6, TNF a, etc.). El motivo de la asociación entre la psoriasis y la aterosclerosis sigue siendo objeto de debate científico, pero en estas afecciones patológicas puede producirse la activación de la inflamación inespecífica generalizada y el daño endotelial por radicales libres reactivos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas, presión hidrostática elevada e hiperglucemia. La disfunción del endotelio es uno de los mecanismos universales de patogénesis de muchas enfermedades, lo que conduce al desarrollo acelerado de angiopatías, aterosclerosis, etc.

Existe poca información en la literatura sobre el estado funcional del endotelio vascular en la psoriasis. En pacientes varones con psoriasis, se observó un aumento de la actividad del factor de von Willebrand, endotelina I, especialmente en casos de psoriasis generalizada y en combinación con síndrome metabólico. La disfunción endotelial en pacientes con psoriasis e hipertensión arterial probablemente se deba a una alteración del metabolismo oxidativo de la L-arginina y se manifiesta por una disminución de la biodisponibilidad del NO y un alto nivel de su inactivación, estrés oxidativo y alteración del estado antioxidante. En pacientes con psoriasis, según la ecografía, la función endotelial está alterada y la capa íntima-media está engrosada en comparación con individuos sanos, lo que permite considerar la psoriasis como un factor independiente de la aterosclerosis subclínica.

El daño endotelial puede deberse a diversos factores, como los niveles elevados de homocisteína, LDL, resistencia a la insulina, etc. Sus niveles se correlacionan con la disfunción endotelial. Los datos clínicos y estadísticos acumulados en estudios confirman la presencia de trastornos del metabolismo lipídico en la psoriasis, característicos del proceso aterosclerótico. La dislipidemia tipo IIb, asociada a psoriasis grave, se detectó en el 72,3 % de los pacientes con psoriasis, y la enfermedad cardiovascular en el 60 %. Se observó un perfil sérico aterogénico en pacientes varones con psoriasis e hipertensión arterial concomitante. El daño endotelial repetido (presión mecánica sobre las paredes vasculares en la hipertensión arterial, etc.) y el aumento de la afluencia focal de lipoproteínas plasmáticas son los principales mecanismos de la aterogénesis.

Hemos demostrado la presencia de disfunción endotelial en pacientes con psoriasis común con base en el estudio del contenido en el suero sanguíneo de algunos factores que dañan el endotelio y sustancias con las que el endotelio regula el crecimiento vascular. Uno de los muchos marcadores bioquímicos dirigidos a identificar la disfunción endotelial es la proteína C reactiva (PCR). En pacientes con psoriasis, se encontró un aumento significativo en el contenido del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la sangre. En el 83,9% de los pacientes, el nivel de VEGF excedió los 200 pg/ml (más de 3 veces en comparación con el grupo control). El grado de cambio en este indicador dependió del estadio y la prevalencia de la dermatosis, la presencia de patología concomitante (cardiovascular) y los trastornos del metabolismo lipídico. Se observó un aumento significativo en el contenido de PCR en pacientes con psoriasis común. Se encontró una correlación directa entre el nivel de PCR y el índice PASI. El estudio de los parámetros del espectro lipídico sérico permitió establecer trastornos del metabolismo lipídico en el 68% de los pacientes, diferencias fiables en CT, LDL-C, VLDL-C y TG en pacientes menores y mayores de 45 años en comparación con los individuos sanos (p < 0,05). Se detectó hipercolesterolemia en el 30,8% de los pacientes menores de 45 años y en el 75,0% de los pacientes mayores de 45 años. En el 68% de los pacientes, el nivel de LDL-C fue superior al normal, y se detectó hipertrigliceridemia en la mayoría de los sujetos. El contenido de HDL-C fue inferior al de los individuos sanos en el 56% de los casos, con mayor frecuencia en pacientes mayores de 45 años.

La elección del tratamiento para un paciente con psoriasis suele depender de la gravedad de la enfermedad. Según algunas estimaciones, el tratamiento tópico es eficaz en el 60-75% de los pacientes, pero en casos de psoriasis generalizada, es necesario el uso adicional de fototerapia, tratamiento sistémico o una combinación de ambos. Todos los métodos sistémicos para el tratamiento de la psoriasis son de corta duración debido a la amplia gama de efectos secundarios clínicamente significativos de los fármacos utilizados. La terapia sistémica no permite controlar la evolución de la enfermedad a largo plazo; los pacientes con formas graves de psoriasis suelen decepcionarse por la baja eficacia del tratamiento. Cabe destacar el efecto de la terapia sistémica (citostáticos) para la psoriasis sobre el estado del endotelio vascular y, en consecuencia, un mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares. Así, el tratamiento con metotrexato, junto con su efecto hepatotóxico, se acompaña de un aumento significativo de los niveles de homocisteína, uno de los marcadores de riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Los cambios adversos en el metabolismo lipídico también son característicos del tratamiento con acitretina. La ciclosporina tiene un efecto nefrotóxico y causa trastornos metabólicos como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. En los últimos años, se ha prestado cada vez más atención al uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) en diversas enfermedades inflamatorias crónicas. En pacientes con artritis reumatoide, se ha observado una asociación favorable entre el uso de estatinas (simvastatina, atorvastatina), la actividad de la enfermedad y los niveles de marcadores de inflamación (PCR, IL-6, etc.). Se cree que las estatinas, agentes hipolipemiantes, también tienen diversos efectos pleiotrópicos no lipídicos adicionales y pueden utilizarse en pacientes con enfermedades cutáneas inflamatorias crónicas (esclerodermia limitada, lupus eritematoso crónico). Los efectos organoprotectores de las estatinas (mejora de la función endotelial, disminución de los niveles de marcadores de inflamación y destrucción tisular) se desarrollan mucho más rápido que la disminución del contenido de TC en sangre. En pacientes con enfermedades cutáneas inflamatorias crónicas, uno de los mecanismos de acción más importantes de las estatinas son sus propiedades inmunomoduladoras. Las estatinas tienen la capacidad de reducir la expresión y la acción de diversas moléculas en la superficie de los leucocitos, bloquear la migración transendotelial y la quimiotaxis de los neutrófilos, y la secreción de algunas citocinas proinflamatorias, como el TNF-α y el INF-γ.

En 2007, se presentaron los resultados del primer estudio sobre simvastatina en pacientes con psoriasis. El tratamiento con simvastatina en 7 pacientes durante 8 semanas produjo una disminución significativa del índice PASI del 47,3 %, así como una mejora de la calidad de vida según la escala DLQJ. El tratamiento de 48 pacientes con psoriasis generalizada e hipertensión arterial con atorvastatina, en combinación con la terapia estándar, redujo significativamente el contenido de CT, TG y LDL, así como el índice PASI al final del primer mes de tratamiento. Al sexto mes de tratamiento, se observó un aumento adicional del efecto clínico.

La rosuvastatina es una estatina de última generación, un inhibidor totalmente sintético de la HMG-CoA reductasa. Presenta la vida media más larga de todas las estatinas y es la única que se metaboliza mínimamente por el sistema del citocromo P450, por lo que la probabilidad de interacción con muchos fármacos es baja. Esta propiedad de la rosuvastatina facilita su administración como parte de terapias complejas para pacientes. Las moléculas de rosuvastatina son más hidrófilas que las de la mayoría de las demás estatinas, altamente selectivas para las membranas de los hepatocitos y tienen un efecto inhibidor más pronunciado sobre la síntesis de c-LDL que otras estatinas. Una de las principales características de la rosuvastatina es su eficacia hipolipemiante ya con la dosis inicial (10 mg al día), que aumenta al aumentar la dosis hasta la dosis máxima. También se ha demostrado que el fármaco puede aumentar de forma fiable el nivel de c-HDL, un marcador independiente de riesgo cardiovascular, y en este efecto es superior a la atorvastatina. El poderoso potencial antiinflamatorio de la rosuvastatina se puede explicar por su capacidad de entrar en la circulación sistémica en concentraciones muy altas, mientras que otras estatinas “actúan” sólo en el hígado.

La experiencia con el uso de rosuvastatina (a una dosis de 10 mg) en terapia combinada en 24 pacientes con psoriasis común de 47 a 65 años indica un efecto hipolipidémico y antiinflamatorio del fármaco al final de la cuarta semana. Durante el tratamiento con rosuvastatina, se observó una disminución significativa de los niveles de VEGF (36,2 %), PCR (54,4 %), CT (25,3 %), TG (32,6 %) y cLDL (36,4 %) con respecto a los valores previos al tratamiento. Se observó una disminución significativa del índice PASI (de 19,3 ± 2,3 a 11,4 ± 1,1 puntos).

Cabe señalar que no se detectaron efectos secundarios, así como cambios en el nivel de transaminasas hepáticas, bilirrubina y glucosa en sangre durante el tratamiento con rosuvastatina.

Por lo tanto, el tratamiento con rosuvastatina no solo redujo las fracciones lipídicas aterogénicas y los factores de inflamación, sino también los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular. La ausencia de correlación entre la PCR y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) sugiere que la disminución del VEGF es un efecto directo del fármaco, no un efecto mediado por el efecto sobre los lípidos sanguíneos y los factores de inflamación. Se ha demostrado que los efectos de las estatinas son multifacéticos: tienen un efecto positivo sobre el espectro lipídico y el crecimiento tumoral, inhibiendo el desarrollo de este proceso, y tienen un efecto pleiotrópico favorable (incluyendo una mejor función endotelial, un aumento de la bioactividad del óxido nítrico y la posible estabilización de la placa psoriásica y aterosclerótica debido a la inhibición de la angiogénesis en ellas). Dados los efectos descritos de las estatinas, así como la seguridad de su uso, la posibilidad de administración oral y su costo relativamente bajo, parece apropiado su uso en la psoriasis.

EI Sarian. Disfunción endotelial en pacientes con psoriasis y estatinas // Revista Médica Internacional - N.º 3 - 2012

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