Medicamentos que protegen contra el estrés

Muchos grupos farmacológicos de medicamentos tienen un efecto protector contra el estrés, es decir, protección contra el estrés en diversos grados, pero no todos ellos, por diversas razones, son adecuados para el uso profiláctico y terapéutico en el shock, ya que su administración a la víctima debe proporcionar simultáneamente una solución a varios problemas:

• protección del sistema nervioso central del impacto del componente mental del trauma, incluida la autoevaluación de la gravedad de la condición, el destino futuro y otros factores sociales, creando un “confort psicológico” relativo para la víctima (efectos ansiolíticos y sedantes y, posteriormente, si es necesario, un efecto antidepresivo);
• limitación de la expresión de las reacciones neurovegetativas y neuroendocrinas adaptativas estándar, que, bajo estrés severo y en condiciones de incertidumbre pragmática, se activan con máxima tensión, lo que conduce a una serie de manifestaciones indeseables (aumento inadecuado de la actividad cardíaca, espasmo de vasos resistivos, disminución de la inmunidad, ulceración de la mucosa gástrica e intestinal, etc.);
• eliminación de la excitación, euforia, potenciación de la acción de analgésicos administrados simultánea o secuencialmente.

La idea del bloqueo neurovegetativo profundo (neuroplejía) en diferentes niveles de regulación de las funciones vegetativas y endocrinas en el shock fue propuesta por primera vez por G. Labori (1970). Su objetivo era crear una relativa arreactividad del organismo mediante "cócteles líticos", cuya base era un potente neuroléptico del entonces recién descubierto grupo de las fenotiazinas (clorpromazina o largactil, aminozina). Su potente acción psicosedante central se complementaba con un efecto adrenolítico periférico; el "cóctel" también incluía un antihistamínico (diprazina o difenhidramina) y un m-anticolinérgico. La idea era utilizar la neuroplejía para desactivar todas las respuestas centrogénicas y reflejas excesivas no deseadas al trauma, reducir el nivel de los procesos metabólicos, la temperatura corporal y el consumo de oxígeno, y así llevar al organismo a un nivel de funcionamiento y reactividad bajo en energía.

Sin embargo, la "neuroplejía profunda" se acompañaba de importantes efectos negativos, como el agravamiento de los trastornos circulatorios. De esta forma, el método de bloqueo neurovegetativo en traumatismos con shock no se justificaba. El gran entusiasmo por el método y las deficiencias fundamentales de los neurolépticos fenotiazínicos potentes (clorpromazina, tizercina, etc.), con un efecto alfa-adrenolítico periférico pronunciado e incontrolado, que provocaba hipotensión arterial peligrosa en un contexto de déficit del volumen sanguíneo circulante (VSC) y taquicardia, comprometieron la idea. Posteriormente, se utilizó clorpromazina en dosis mínimas (0,1-0,15 mg/kg) para combatir el vasoespasmo y los trastornos de la microcirculación tras la reposición del déficit de VSC.

El uso de neurolépticos como psicosedantes se reanudó a principios de la década de 1970 con la introducción en la práctica clínica de los derivados de la buterofenona, en particular el droperidol. Entre 1959 y 1969, se introdujo en la práctica anestesiológica en combinación con el fentanilo, un analgésico muy potente, mediante el método de "neuroleptanalgesia". Este método difiere fundamentalmente de la neuroplejía en dos aspectos: la neuroleptanalgesia no tiene como objetivo reducir los procesos vitales; se basa en fármacos que no presentan efectos secundarios tan pronunciados como la aminazina y los "cócteles líticos". Este método se ha generalizado y aún se utiliza como base para la anestesia superficial, en particular para garantizar intervenciones de emergencia en lesiones que producen shock. La neuroleptanalgesia ha sido estudiada en gran detalle por anestesiólogos y reanimadores, y sus componentes, el droperidol y el fentanilo, han comenzado a utilizarse específicamente en clínicas y (con menor frecuencia) en la etapa prehospitalaria de la prestación de asistencia a víctimas de traumas, quemaduras y pacientes con infarto de miocardio.

Al igual que las fenotiazinas, la acción neuroléptica y antipsicótica central del droperidol se asocia con la propiedad dopaminolítica alfa-adrenolítica. Además, el droperidol tiene un efecto antiserotoninérgico moderado, pero prácticamente carece de la acción antihistamínica central y m-anticolinérgica inherente en cierta medida a los derivados de la fenotiazina. La suma de las propiedades del droperidol se expresa en forma de un efecto psicosedante "total" muy potente, un estado de completa indiferencia hacia uno mismo y el entorno, manteniendo la consciencia y una actitud crítica, con pérdida de iniciativa y motivación. En otras palabras, la acción central del droperidol en dosis suficientes es muy similar a la de las fenotiazinas del grupo sedante. El droperidol es superior a la aminazina en varias propiedades, pero quizás la diferencia más importante es su efecto alfa-adrenolítico "suave" sobre la pared vascular. Por lo tanto, en ausencia de hipovolemia, no produce hipotensión grave y el alivio del vasoespasmo reactivo y una disminución moderada de la resistencia vascular periférica total (RPT) son beneficiosos.

Medicamentos antiestrés de diversos grupos utilizados para la prevención y el tratamiento del shock.

Naturaleza de la actividad	Aminazina, tizercina y otras fetiazinas	Droperidol y otras butirofenonas	Sibazon (seduxen) y otras benzodiazepinas	Oxibutirato de sodio (dosis subnarcóticas)
Efecto sedante general	+++	++++	++	++
Disposición ansiolítica específica (protectora del estrés)			+++	+
Amnesia anterógrada	-	-	+	-
Potenciación de la anestesia	+++	++++	++	++
Potenciación de la analgesia	+++	++++	+	+
Potenciación de la depresión respiratoria por analgésicos	+++	+++	+	+
Posee efecto hipnótico (anestésico general)			++	+++
Protección del sistema cardiovascular frente al estrés quirúrgico	+	+	+++	+
Hipotensión arterial con disminución del volumen sanguíneo circulante, riesgo de colapso.	++++	++	+	+
Efecto antiemético	++	+++	-	-
Efecto protector en el modelado del shock traumático en animales	+	++	+++	++
Prevención del daño tisular inducido por estrés			+++	+

Contenido de sustancia activa en 1 ml de solución de diversos fármacos para la neuroleptoanalgesia (según TM Darbinyan, 1969)

Preparación	Ingrediente activo, mg/ml
Fentanilo	0.05
Droperidol	2.5
Talamonal	0,05 (fentanilo) + 2,5 (droperidol)
Innovar	0,02 (fentanilo) + 1,0 (droperidol)

Para la realización de la neuroleptoanalgesia también se han propuesto mezclas compuestas de fármacos neuropléjicos y analgésicos.

Estudios han demostrado que una mezcla de fentanilo y droperidol en una proporción de 1:50 potencia el efecto analgésico del fentanilo y reduce sus efectos secundarios (vómitos, aumento del tono muscular y otras reacciones colinérgicas). Sin embargo, el uso de fármacos como el thalamonal o el innovan en traumatismos y shock no presenta ventajas particulares sobre el uso por separado de estos agentes farmacológicos, ya que su farmacocinética es diferente.

Una desventaja común de los neurolépticos es la ausencia (o baja intensidad) de un efecto ansiolítico selectivo, por lo que no suprimen el núcleo patológico del miedo, la ansiedad y las emociones negativas. La supresión de las respuestas somáticas emocionales y, en general, neurogénicas es secundaria a su efecto psicosedante total. En las dosis utilizadas en el shock, así como en la neuroleptoanalgesia, si no se complementa con anestesia, los neurolépticos no generan amnesia anterógrada fiable, y los episodios vividos en la unidad de cuidados intensivos y durante la cirugía permanecen en la memoria del paciente.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Las benzodiazepinas como medicamentos contra el estrés progresivo

Un enfoque relativamente nuevo, y quizás el más progresista, para proteger el cuerpo del estrés y sus consecuencias en traumatismos, infartos de miocardio y otras situaciones que producen shock es el uso de ansiolíticos benzodiazepínicos. Los primeros representantes de este amplio grupo (hoy en día se utilizan más de 20 benzodiazepinas en el mundo) se introdujeron en la práctica clínica entre 1960 y 1963 (Librium, Valium). Posteriormente, en experimentos realizados por numerosos autores, se demostró el efecto protector de los derivados de las benzodiazepinas en el estrés severo y los traumatismos que producen shock (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Duración de la acción de los fármacos (en minutos) utilizados para la neuroleptoanalgesia (según TM Darbinyan, 1969)

Preparación	Inicio de la acción		Máximo		Duración
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanilo	5	0.5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Una característica importante de las benzodiazepinas es su acción ansiolítica selectiva, prácticamente ausente en los neurolépticos, y que, con dosis crecientes, presenta efectos sedantes generales, anticonvulsivos, potenciadores analgésicos e hipnóticos (de hipnóticos a anestésicos generales). Estas propiedades se deben a la activación de receptores benzodiazepínicos (RB) especiales, que facilitan la transmisión de efectos limitantes fisiológicos (al abrir canales de membrana para iones C1) en sinapsis GABA-érgicas inhibidoras. El ligando endógeno de estos receptores no se ha establecido con precisión; podría tratarse de un péptido modulador liberado simultáneamente con el mediador por las terminaciones GABA-érgicas. Como resultado del efecto modulador del péptido (o de las benzodiazepinas) sobre el complejo receptor GABA, la transmisión de señales inhibidoras en las sinapsis del SNC se facilita y potencia significativamente. Así, en dosis moderadas, las benzodiazepinas mejoran la eficiencia de la transmisión inhibitoria en el cerebro donde es fisiológicamente necesaria y se incluye en un lugar y momento dados. La investigación de los neuroquímicos ha demostrado que estas son principalmente las interneuronas limitantes de axón corto basadas en la retroalimentación en diferentes niveles del SNC (principalmente en el sistema emotiogénico límbico, en la corteza cerebral y el cerebelo); se cree que del 30 al 50% de todas las sinapsis cerebrales son inhibidoras GABA-érgicas. Si tenemos en cuenta las sinapsis inhibitorias del cerebro con una transmisión diferente (peptidérgica, purinérgica, serotoninérgica, etc.), este porcentaje aumenta significativamente. En otras palabras, en el SNC a diferentes niveles hay un sistema inhibitorio poderoso y ramificado (de axón corto y largo) diseñado para limitar el exceso de señales excitatorias, diferenciar e identificar señales significativas. Es precisamente su uso en la activación extrema de los sistemas aferentes en condiciones de trauma inducido por shock lo que representa una verdadera vía farmacológica para proteger el cerebro y el cuerpo en su conjunto.

Según el análisis farmacológico, actualmente se distinguen al menos dos tipos de receptores de benzodiazepinas (RB). Los receptores de tipo I se localizan principalmente en el sistema límbico y, aparentemente, en la corteza cerebral. Su activación se asocia con efectos ansiolíticos y anticonvulsivos, mientras que los RB de tipo II son responsables de propiedades sedantes e hipnóticas, aparentemente no tienen una función tan selectiva y pueden interactuar con barbitúricos. Hay razones para creer que la potenciación de la analgesia y la anestesia, y la ocasional depresión del centro respiratorio, también se deben a la interacción de fármacos con los receptores de tipo II. Estas propiedades de las benzodiazepinas (excepto la depresión respiratoria) no son excesivas en el trauma shockogénico y son útiles en manifestaciones moderadas. Las benzodiazepinas difieren ligeramente entre sí en su espectro de actividad farmacológica. Una ventaja importante es su capacidad para servir simultáneamente no solo como medio de prevención del shock en la etapa prehospitalaria, sino también como fármacos para la sedación e incluso la anestesia en la clínica. Es sobre estas propiedades de las benzodiazepinas (sibazón, seduxen y diazepam, los más utilizados) que se basa una de las versiones modernas de "anestesia equilibrada" (tranquiloanalgesia, ataranalgesia). En esencia, este método se diferencia de la neuroleptanalgesia únicamente en que reemplaza el neuroléptico por un ansiolítico. Sin embargo, proporciona cierta ventaja no solo en seguridad, sino también en varias propiedades útiles adicionales: menor riesgo de hipotensión (no presenta efectos alfa-adrenolíticos periféricos). Sin embargo, no es posible lograr una anestesia quirúrgica completa con sibazón (ni con droperidol): sus propiedades hipnóticas no se manifiestan lo suficiente. El fenazepam tampoco es adecuado para este fin.

Uno de los fármacos más prometedores para guiar a una víctima a través de todas las etapas de la atención médica, incluyendo la cirugía de emergencia, es el Rohypnol (flunitrazepam), que posee las cualidades necesarias para ello. Sin embargo, las tres sustancias (sibazón, fenazepam y Rohypnol) tienen una duración de acción significativa (T0,5 de 19 a 60 horas), lo que hace que su efecto sea incontrolable y la eliminación de la depresión postanestésica excesiva o residual presenta dificultades significativas. La depresión causada por las benzodiazepinas se alivia de forma inespecífica y solo parcialmente con antagonistas de la adenosina (teofilina o eufilina). En los últimos años, se ha obtenido y probado con éxito en la clínica un antagonista específico de las benzodiazepinas (anexato o flumazenil), un derivado imidazol de las benzodiazepinas. El fármaco es poco tóxico, fiable y elimina todos los efectos de las benzodiazepinas durante un periodo de 3 a 5 horas. De esta forma, el problema de frenar el efecto psicodepresivo excesivo de las benzodiazepinas puede considerarse fundamentalmente resuelto.

Actividad comparativa del diazepam (sibazón) y el rohipnol (según Bergmann H., 1978)

Efectos	Diazepam	Rohipnol
Analgesia	-	-
Potenciación de analgésicos	+	++++
Efecto sedante	+	+++
Hipnótico (efecto anestésico general)	-	-norte-
Amnesia	+	++
Efecto anticonvulsivo	+	+++

El efecto psicosedante moderado de los fármacos de este grupo, que no se acompaña de trastornos hemodinámicos adicionales y, por el contrario, los protege de efectos centrogénicos negativos, puede ser útil en casos de shock cardiogénico, en víctimas con lesiones mecánicas y quemaduras. Las desventajas de sibazón, fenazepam y rohipnol incluyen su insolubilidad en agua. El uso de soluciones de propilenglicol se acompaña de irritación tisular y puede causar flebitis (3-5%). La posibilidad de obtener benzodiazepinas hidrosolubles sin propiedades irritantes se demostró utilizando el midazolam como ejemplo, lo que abrió el camino a futuras investigaciones.

Así, gracias a su mecanismo de acción y a la suma de sus propiedades farmacológicas, los derivados de las benzodiazepinas satisfacen hoy en día, mejor que otros agentes protectores contra el estrés, los requisitos clínicos como componente esencial de la prevención del shock complejo en la fase prehospitalaria, en su terapia temprana en la unidad de cuidados intensivos y también como componente de la anestesia balanceada durante intervenciones quirúrgicas de emergencia. El descubrimiento de un antídoto específico para las benzodiazepinas aumenta la seguridad de su uso.

Otro enfoque para la prevención y el tratamiento del shock con agentes neurotrópicos se asocia con el uso de agonistas directos de los receptores GABA (oxibutirato de sodio, fenibut, pantogamma, etc.). A diferencia del propio GABA, penetran eficazmente a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y generan las concentraciones necesarias en el cerebro. A diferencia de las benzodiazepinas, no provocan una activación selectiva de los receptores GABA cuando está fisiológicamente justificada, sino una activación generalizada proporcional a la dosis, reemplazando al mediador natural. Esto produce una gradación diferente del efecto psicosedante, desde la sedación hasta la anestesia; el efecto protector frente al estrés se manifiesta en el contexto de la sedación y es menos selectivo que con la administración de benzodiazepinas.

El efecto antichoque del oxibutirato de sodio se ha estudiado mejor que otros en experimentos y estudios clínicos. Se manifiesta claramente en dosis narcóticas más bajas y similares. En estas dosis, el fármaco también tiene un efecto antihipóxico distintivo debido a la formación de un par redox en las células mediante la conversión parcial del oxibutirato en semialdehído de ácido succínico. Las propiedades antihipóxicas del oxibutirato contribuyen en cierta medida al efecto antichoque. En general, el efecto protector del oxibutirato de sodio frente al estrés no es tan selectivo como el de las benzodiazepinas, y las propiedades antichoque y antihipóxicas se correlacionan más bien con las propiedades sedantes e hipnóticas generales.

[ 4 ], [ 5 ]