Uso de la terapia hormonal en la hiperplasia endometrial atípica

El cáncer de endometrio (CE) es la principal forma nosológica entre las enfermedades oncoginecológicas, y dos tercios de las pacientes pertenecen a la primera variante patogénica y presentan cambios precancerosos previos a este proceso: la hiperplasia endometrial atípica (GEA). Las tendencias modernas en el tratamiento del cáncer y el precáncer consisten en el uso de métodos de preservación de órganos, y los enfoques existentes para el tratamiento de pacientes con hiperplasia endometrial atípica presentan una eficacia variable, desde la curación completa hasta la recaída y la progresión posterior. Esta disparidad en los indicadores de eficacia se asocia con las características biológicas de los procesos patológicos en el endometrio y requiere la búsqueda de nuevos marcadores pronósticos. La metilación del gen VSG puede ser un marcador biológico que determina la agresividad del proceso patológico en el endometrio y el efecto del tratamiento. Además, en el 15-40% de los casos de cáncer de endometrio, el tumor presenta una alta inestabilidad genética, lo cual se revela mediante el resultado del análisis de marcadores microsatélites: inestabilidad microsatélite (MSI+). Esto significa que los genes de las enzimas reparadoras del ADN podrían estar mutantes. Se supone que la MSI se desarrolla en la patología endometrial benigna y contribuye a la progresión de la enfermedad, lo cual requiere mayor investigación.

Por tanto, determinar la relación entre la efectividad del tratamiento de la hiperplasia endometrial atípica y el daño molecular subyacente abre perspectivas para identificar nuevos marcadores para mejorar los resultados de la terapia y la prevención del carcinoma endometrial.

El objetivo del estudio fue investigar la eficacia clínica, la tasa de recurrencia y la progresión de la hiperplasia endometrial atípica mediante terapia hormonal en pacientes dependiendo de la edad, la presencia de MSI y la metilación del gen ESR.

Se examinaron 67 pacientes con hiperplasia endometrial atípica, de entre 35 y 69 años, con una edad promedio de 55,7 ± 5,3 años. Las pacientes se dividieron en tres grupos: grupo 1: pacientes con hiperplasia endometrial atípica (MSI) (n = 15); grupo 2: pacientes con metilación del gen ESR (n = 22); grupo 3: pacientes con MSI y metilación del gen ESR (n = 10). El grupo control estuvo compuesto por 20 pacientes con GEA sin los trastornos genéticos estudiados. En todos los casos, el diagnóstico se verificó morfológicamente tras legrado diagnóstico o histeroscopia con biopsia dirigida. El examen histológico de los tejidos se realizó según la técnica estándar.

En todos los pacientes, se estudió la presencia de MSI+ y la metilación del gen ESR en el tejido mediante el método de reacción en cadena de la polimerasa. Tras aislar el ADN del tejido (endometrio hiperplásico), se detectó la metilación de la región promotora del gen ESR mediante el método del fenol, para lo cual el ADN se trató con enzimas de restricción sensibles a metilo. La presencia del genoma MSI+ se determinó utilizando los marcadores BAT 25 y BAT 26. Los estudios se llevaron a cabo en el laboratorio Virola de la Academia Médica de Educación de Postgrado de Járkov. Todos los pacientes se sometieron a terapia hormonal según el esquema según el Protocolo del Ministerio de Salud de Ucrania de fecha 31.12.2004, n.º 676. La eficacia de la terapia hormonal se evaluó mediante la frecuencia de molestias, recaídas y progresiones de la enfermedad. Los datos obtenidos como resultado del estudio se procesaron utilizando métodos generalmente aceptados de estadística de variación utilizando el criterio χ2.

Los datos obtenidos sobre la eficacia clínica de la terapia hormonal en pacientes reproductivas y perimenopáusicas con hiperplasia endometrial atípica, en función de la presencia de MSI+ y metilación del gen ESR, mostraron que la frecuencia de sangrado acíclico antes del tratamiento era aproximadamente la misma en términos porcentuales, independientemente de la presencia de inestabilidad de microsatélites, trastorno epigenético del gen ESR o ambos tipos de trastornos genéticos. Tras 3 meses de tratamiento, la frecuencia de sangrado acíclico en el grupo control de pacientes y en presencia de ambos tipos de trastornos disminuyó 1,5 veces; en presencia de MSI+ en mujeres, 1,25 veces; y en el grupo con metilación del gen ESR, 1,4 veces. Tras finalizar el tratamiento, el síntoma analizado se detectó con mucha menos frecuencia, y el mayor efecto clínico se observó en el grupo control de pacientes (la frecuencia de molestias se redujo 6 veces). En otros grupos de pacientes, la frecuencia de sangrado acíclico disminuyó en menor medida y dependió del tipo de alteraciones genéticas. El mejor efecto clínico se logró en pacientes con trastornos epigenéticos del gen ESR (la frecuencia de quejas disminuyó 3,5 veces) y el peor, en el grupo de pacientes con una combinación del fenotipo MSI+ y expresión alterada del gen ESR (la frecuencia de quejas disminuyó 1,5 veces).

Antes del inicio del tratamiento, la frecuencia de sangrado pre y postmenstrual en los grupos analizados inicialmente difería: el sangrado ocurrió con menor frecuencia en el grupo de pacientes con ambos tipos de trastornos genéticos (30%) y con mayor frecuencia en pacientes con presencia de metilación del gen ESR (45% de los casos).

El análisis provisional de la eficacia del tratamiento mostró una clara dinámica positiva en todos los grupos de pacientes. Tras la finalización de la terapia, el mejor efecto se obtuvo en el grupo control y el grupo 2: la frecuencia de las molestias se redujo 8 y 5 veces, respectivamente. La eficacia del tratamiento en pacientes con inestabilidad de microsatélites (grupo 1) o ambos tipos de trastornos genéticos (grupo 3) fue menor (la frecuencia de las molestias se redujo 3 veces).

La frecuencia de menorragia antes del tratamiento varió del 33,3 % en pacientes con fenotipo MSI+ al 50 % en pacientes del grupo control. El efecto del tratamiento a los 3 meses se observó en todos los grupos de pacientes (de 1,25 veces en pacientes con fenotipo MSI+ a 2,5 veces en el grupo control). Tras finalizar el tratamiento, la frecuencia de menorragia disminuyó significativamente, pero las fluctuaciones en la eficacia también fueron significativas. El mayor efecto se observó en el grupo control y en los pacientes del grupo 1 (la frecuencia de menorragia se redujo 10 y 5 veces, respectivamente).

Antes del tratamiento, se observó dolor abdominal bajo asociado con la menstruación en el 20-31,8% de los casos. El análisis provisional de la eficacia del tratamiento mostró una dinámica positiva en todos los grupos de pacientes, excepto en las pacientes con MSI+. Al mismo tiempo, después de 6 meses, se observó eficacia del tratamiento en todos los grupos: la frecuencia de las molestias se redujo 5 veces en el grupo control; en el grupo con trastorno epigenético del gen ESR, 3,5 veces; y en las pacientes con MSI+ y con ambos tipos de trastornos genéticos, el dolor abdominal bajo asociado con la menstruación desapareció.

El dolor abdominal bajo no asociado con la menstruación fue menos común que con la menstruación, y su frecuencia osciló entre el 13,3 % (grupo 1) y el 20,0 % (grupo 3). La evaluación de los resultados del tratamiento a los 3 meses de iniciado reveló un resultado positivo en todos los grupos de pacientes, excepto en aquellos con una combinación de MSI+ con metilación del gen ESR. Tras la finalización del tratamiento, se observó su eficacia en todos los grupos de pacientes, caracterizada por la desaparición del dolor abdominal bajo no asociado con la menstruación, con la excepción de los pacientes con disfunción del gen ESR, en quienes la frecuencia de este síntoma se triplicó.

Así, el análisis de la eficacia clínica de la terapia hormonal en pacientes en edad reproductiva y perimenopáusica con hiperplasia endometrial atípica, en función de la presencia de MSI+ y la disfunción del gen ESR, permitió establecer diversas tendencias. En primer lugar, la mayoría de las pacientes de todos los grupos presentaban una frecuencia similar de molestias antes del inicio del tratamiento. Las diferencias se concentraron en la frecuencia de menorragia y, en menor medida, dolor abdominal bajo. Sin embargo, estos síntomas no dependían de los trastornos genéticos analizados. En segundo lugar, el análisis de la eficacia del tratamiento, realizado a los 3 meses, mostró que en esta etapa existe una clara tendencia a la reducción de la frecuencia de los síntomas típicos. Esta tendencia persiste durante los meses posteriores al tratamiento. Por lo tanto, el análisis intermedio de la eficacia del tratamiento es una etapa importante de la terapia, que debe realizarse para determinar y corregir futuras estrategias. En tercer lugar, en pacientes en edad reproductiva y perimenopáusica con hiperplasia endometrial atípica, la eficacia del tratamiento fue diferente en los grupos analizados. La mayor reducción en la frecuencia de los síntomas de la enfermedad se observó en el grupo control de pacientes, mientras que en los demás grupos la eficacia fue entre 1,5 y 3 veces menor, dependiendo también del tipo de trastorno genético. Por lo tanto, la menor reducción en la frecuencia de los síntomas se observó en el grupo de pacientes con una combinación de inestabilidad de microsatélites del genoma y una alteración de la expresión del gen ESR.

Los pacientes en edad reproductiva, independientemente de la presencia de MSI+ y metilación del gen ESR, tuvieron mejores resultados del tratamiento.

El análisis de la eficacia del tratamiento en pacientes en edad reproductiva muestra que no se observaron recaídas en el grupo control. La presencia de un trastorno epigenético del gen ESR en las pacientes empeoró los resultados del tratamiento, y en el 28,6% de los casos, se observó una recaída de hiperplasia endometrial atípica. Los peores resultados se registraron en el grupo de pacientes con fenotipo MSI+, y en el caso de una combinación de inestabilidad de microsatélites del genoma con una función alterada del gen ESR en las pacientes, se lograron indicadores ligeramente mejores. Es incorrecto hablar sobre la fiabilidad de los resultados obtenidos debido al pequeño número de pacientes con inestabilidad de microsatélites del genoma o una combinación de MSI+ con metilación del gen ESR. Sin embargo, en general, para las mujeres de este período de edad, con el desarrollo de trastornos genéticos, es característica una disminución significativa en la eficacia de la terapia hormonal.

Las pacientes perimenopáusicas respondieron peor a los métodos de tratamiento. Así, la tasa de recurrencia de la hiperplasia endometrial atípica en el grupo control fue del 22,2 %. El desarrollo de trastornos genéticos en mujeres se acompañó de una disminución significativa de la eficacia del tratamiento. Se obtuvieron resultados significativamente peores en comparación con el grupo control en los grupos de pacientes con inestabilidad de microsatélites del genoma (60,0 % de los casos de recurrencia, p < 0,05) y con una combinación de MSI+ con metilación del gen ESR (66,7 % de los casos de recurrencia, p < 0,01). En pacientes con expresión alterada del gen ESR, los resultados del tratamiento fueron 2,3 veces peores que en el grupo control (p > 0,05). Las peculiaridades de las mujeres en esta categoría de edad incluyen no solo una diferencia significativa en la frecuencia de recaídas de hiperplasia endometrial atípica dependiendo de factores genéticos, sino también su porcentaje significativo: en más de la mitad de los casos de observaciones, se observaron recaídas y progresión de hiperplasia atípica a carcinoma endometrial.

El número de pacientes con hiperplasia endometrial atípica en la menopausia en los grupos analizados fue pequeño, lo que no permite hablar de la fiabilidad de los resultados. Sin embargo, las tendencias identificadas en esta categoría de edad coinciden con los resultados obtenidos en pacientes de otros grupos de edad. En este sentido, tenemos más motivos para hablar de la presencia de una correlación entre la frecuencia de recaídas y los trastornos genéticos. En particular, en el grupo control, la frecuencia de recaídas de hiperplasia endometrial atípica fue la más baja. Los peores resultados se obtuvieron en los grupos de pacientes con el fenotipo MSI+ y en el caso de una combinación de inestabilidad de microsatélites con trastorno epigenético del gen ESR. Los resultados del tratamiento de las pacientes con metilación del gen ESR fueron dos veces peores que los del grupo control.

Así, el análisis realizado indica variaciones significativas en la incidencia de recaídas y progresiones de la enfermedad en pacientes con hiperplasia endometrial atípica, mientras que los resultados del tratamiento dependen de la edad y la presencia de MSI+ y/o metilación del gen ESR en la paciente. Los mejores resultados del tratamiento se obtuvieron en mujeres en edad reproductiva. La incidencia de recaídas y progresiones de la enfermedad en pacientes aumentó con la edad. Sin embargo, la presencia de inestabilidad de microsatélites del genoma, trastorno epigenético del gen ESR o su combinación en pacientes reduce la efectividad del tratamiento. Dicha dependencia se observa en mujeres de todos los grupos de edad y tiene una clara conexión con el tipo de trastorno. En particular, la expresión alterada del gen ESR conduce a un aumento confiable en la incidencia de recaídas de hiperplasia endometrial atípica (3 veces en comparación con el grupo control, p < 0,01). El diagnóstico de inestabilidad de microsatélites del genoma en pacientes se acompaña de un aumento aún mayor (1,4 veces en comparación con los pacientes con metilación del gen ESR) en el número de recaídas y progresión de la enfermedad. La combinación de MSI+ y metilación del gen ESR en pacientes redujo ligeramente la eficacia del tratamiento en comparación con el grupo de pacientes con solo inestabilidad de microsatélites del genoma (70,0 y 66,6% de recaídas, respectivamente). Los datos obtenidos indican que la presencia de un trastorno genético en forma de MSI+, metilación del gen ESR o su combinación en pacientes con hiperplasia endometrial atípica reduce considerablemente la eficacia de la terapia hormonal estándar. Esta disminución en la eficacia del tratamiento puede deberse, en nuestra opinión, al siguiente aspecto: los trastornos genéticos mencionados no solo afectan el desarrollo y la eficacia del tratamiento de la hiperplasia atípica, sino que también son factores en la progresión de la hiperplasia endometrial sin atipia a atípica y posteriormente a carcinoma.

La investigación realizada nos permite extraer las siguientes conclusiones.

La presencia de inestabilidad de microsatélites del genoma, metilación del gen de la VSG o su combinación en pacientes con hiperplasia endometrial atípica no presenta manifestaciones clínicas características.
Una disminución en la frecuencia y gravedad de las manifestaciones clínicas de la hiperplasia endometrial atípica durante la terapia hormonal puede utilizarse como criterio auxiliar para evaluar su eficacia.

Independientemente de la edad de los pacientes, la efectividad de la terapia hormonal estándar para la hiperplasia endometrial atípica se reduce significativamente cuando a los pacientes se les diagnostica MSI+, metilación del gen ESR o una combinación de ambos.

La alta frecuencia de recaídas y progresiones de la hiperplasia endometrial atípica cuando se utiliza terapia hormonal en pacientes con MSI+ o una combinación de MSI+ con metilación del gen ESR requiere una corrección oportuna de la terapia o el uso de métodos de tratamiento más radicales.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashova. Uso de terapia hormonal para la hiperplasia endometrial atípica en pacientes con inestabilidad de microsatélites y metilación del gen esr // Revista Médica Internacional - N.º 4 - 2012