Enfermedad de Parkinson: causas y patogenia

Causas de la enfermedad de Parkinson

El desarrollo de parkinsonismo también se puede asociar con la exposición a ciertas toxinas, como manganeso, monóxido de carbono y MTPF.

El manganeso . El síndrome de Parkinson en animales de experimentación y mineros puede ocurrir bajo la influencia de una alta concentración de manganeso. La base patomorfológica del parkinsonismo del manganeso es la pérdida de las neuronas de la esfera pálida y la sustancia negra, probablemente como resultado de la acción tóxica directa del metal.

Monóxido de carbono (monóxido de carbono). El parkinsonismo puede ser causado por la exposición a una alta concentración de monóxido de carbono. Esta variante de parkinsonismo tóxico generalmente no reacciona a las preparaciones de levodopa, lo que permite distinguirla de la enfermedad de Parkinson. En el corazón del síndrome se encuentra la muerte de las neuronas del cuerpo estriado y la esfera pálida.

MPTP. Varios drogadictos que se inyectaron por vía intravenosa meperidina con una mezcla de MPTF desarrollaron el síndrome de Parkinson. Más tarde se reprodujo en animales de laboratorio mediante la introducción de un MPTP. Se cree que MPTP se transforma por MAO tipo B en un metabolito activo, MPF +, que se acumula en las terminaciones dopaminérgicas con la ayuda de un sistema de transporte de alta afinidad de dopamina. En las neuronas dopaminérgicas, el MPF + se almacena y se asocia con la neuromelanina. Lentamente liberando, inhibe el complejo de las mitocondrias de la cadena de transporte de electrones, contribuyendo a la formación excesiva de radicales libres, tóxicos para las neuronas. Aunque MPF + es capaz de inhibir el complejo I en otras células, se liberan más rápido que las neuronas dopaminérgicas.

La PET en varias personas asintomáticas que inyectaron MPTF reveló una disminución en el número de terminaciones dopaminérgicas. Varios de estos individuos posteriormente desarrollaron los síntomas de Parkinson. Esto nuevamente confirma la suposición de que la pérdida de neuronas relacionada con la edad puede contribuir al desarrollo de la enfermedad.

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Patogénesis de la enfermedad de Parkinson

Base patológica de la enfermedad de Parkinson es una reducción en el número de neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra y, en menor medida, la tegmental ventral. Antes de que estas neuronas mueran, se forman inclusiones citoplásmicas eosinófilas, llamadas cuerpos Levi. La pérdida de más del 80% de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la sustancia negra conduce a una reducción significativa en el número de terminales dopaminérgicos presinápticos y en consecuencia las zonas de la recaptación de la dopamina y reducir la actividad de la tirosina hidroxilasa, y la reducción de la dopamina en la cáscara. En menor medida privado de inervación dopaminérgica del núcleo caudado, el núcleo accumbens, la corteza frontal, que se obtiene principalmente de la inervación tegmental ventral. El nivel de metabolitos de dopamina tales como gomovanilnaya ácido digidroksifenilatsetat o reducido a un grado menor que el nivel de dopamina, lo que indica la ganancia del incremento de circuito en la actividad de la dopamina y dopaminérgica restantes terminaciones. Los estudios postmortem han demostrado que el número de receptores de dopamina D1 y D2 en pacientes no tratados con enfermedad de Parkinson aumenta. Sin embargo, los pacientes sometidos a tratamiento, tales cambios no detectados por cualquiera de los prolongado fármaco-estimulación de estos receptores, ya sea debido a cambios secundarios neuronas estriatales postsinápticos.

Debido a la liberación de dopamina inferior se reduce receptor B2 inhibición del cuerpo estriado, lo que lleva a giperakgivnosti camino indirecto mediado. Estimulación del cuerpo estriado, lo que conduce a una menor actividad de la trayectoria directa Simultáneamente atenuada D1-mediada por receptor. De acuerdo con este modelo, en pacientes con enfermedad de Parkinson tienen dificultades con la realización de tareas relacionadas con la ejecución de movimientos sucesivos, - el camino directo debido a la función de reducción y un frenado excesivo movimientos relacionados, lo que lleva a oligokinezii y bradicinesia, - debido al aumento de la actividad de la vía indirecta.

Con la enfermedad de Parkinson, el número de neuronas noradrenérgicas en la mancha azul disminuye, y luego las terminaciones noradrenérgicas en las partes anteriores del cerebro. Los animales con parkinsonismo experimental mostraron una mayor circulación de acetilcolina en el cerebro, pero estos cambios no se confirmaron en el estudio de pacientes con Parkinsonismo. En pacientes con enfermedad de Parkinson, los antagonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos (colinolíticos) reducen la gravedad de los síntomas, especialmente el temblor.

En animales de laboratorio no tratados con parkinsonismo experimental, hubo una disminución en el número de receptores GABA en el segmento externo de la esfera pálida y su aumento en el segmento interno de la esfera pálida y la sustancia negra. Estos datos corresponden a los supuestos de hiperactividad de la ruta indirecta y la hipoactividad de la vía directa en la enfermedad de Parkinson. Los agonistas del receptor GABA pueden tener un efecto beneficioso sobre la enfermedad de Parkinson, debilitando el estrés causado por el aumento de los síntomas. Un estudio del cerebro en pacientes con enfermedad de Parkinson notó una disminución en la concentración de serotonina, pero no hay evidencia concluyente de una disminución en el número de neuronas en los núcleos de la sutura. En pacientes con enfermedad de Parkinson, que padecen depresión, los marcadores serotoninérgicos en el líquido cefalorraquídeo son más bajos en los marcadores serotoninérgicos que en los pacientes sin depresión. Por lo tanto, los antidepresivos que afectan el sistema serotoninérgico a menudo se usan para tratar trastornos afectivos en la enfermedad de Parkinson.

Se encontró una alta concentración de encefalina y dinorfina en el cuerpo estriado. El primero se concentra principalmente en las neuronas de proyección GABA-ergic de la vía indirecta, el segundo - en las neuronas GABA-ergicas de la vía directa. Aunque se detectó una alta concentración de receptores opioides y cannabinoides en la esfera pálida y la sustancia negra, prácticamente no se llevaron a cabo estudios de la eficacia de los opioides y los cannabinoides en el parkinsonismo.

Aunque el glutamato, la sustancia P, la neurotensina, la somatostatina y la colecistoquinina también pueden estar involucradas en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, actualmente no existen medios que afecten selectivamente a estos sistemas. Desde el punto de vista teórico, la inhibición de la transmisión glugamatérgica en la vía corticostrial o subthalamopallidar puede ser efectiva en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, en la actualidad, se están realizando estudios clínicos para probar esta hipótesis.

Sensibilidad selectiva. La muerte de las neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson puede asociarse con varios factores. Primero, con la disminución relacionada con la edad en el número de células dopaminérgicas. Como los estudios patológicos post-mortem y muestran la tomografía por emisión de positrones datos que una persona con la edad la pérdida natural de las neuronas dopaminérgicas y sus terminaciones. Este fenómeno, combinado con los efectos de factores genéticos y externos, puede explicar el aumento en la incidencia de la enfermedad de Parkinson con la edad. Es posible que algunas personas tengan un menor número de neuronas dopaminérgicas desde el nacimiento. En consecuencia, se puede suponer que incluso como resultado del envejecimiento normal, el número de neuronas caerá por debajo del valor umbral, lo que provoca el desarrollo de síntomas. Otros tienen factores genéticos que aceleran la muerte de las neuronas relacionada con la edad. Se observó que los pacientes que en sus años más jóvenes, experimentaron los efectos de algunas toxinas o agentes infecciosos que reducen el número de neuronas dopaminérgicas con la edad puede aumentar los síntomas, probablemente como resultado de la edad "imponente" de la muerte de las neuronas proceso.

Sólo una pequeña proporción de pacientes con la enfermedad de Parkinson tiene un carácter familiar, con el defecto genético puede ser heredado en un patrón autosómico dominante, o transmitida genoma mitocondrial de la madre. En varias familias con un tipo de herencia autosómico dominante de parkinsonismo, se detectó una mutación en el gen de la alfa-sinucleína. Posteriormente, se descubrió que la alfa-sinucleína es el componente principal de los cuerpos de Levy. A este respecto, se sugiere que la acumulación anormal y la agregación de alfa-sinucleína pueden ser un factor clave que conduce a la muerte celular a través de la estimulación de los mecanismos de suicidio celular programada (apoptosis). Por lo tanto la acumulación de alfa-sinucleína puede estar asociada con cambios determinados genéticamente en su estructura, patológico postraduccional cambia sus sistemas de conformación o trastorno de la función para evitar la acumulación de proteínas en la célula y asegurar su degradación metabólica. Una parte significativa de los pacientes con la enfermedad de Parkinson reveló la disfunción mitocondrial, que puede contribuir al aumento de la formación de radicales libres, que son un subproducto del metabolismo ineficiente de la energía. En la sustancia negra normalmente tienen una alta concentración de sustancias antioxidantes ( "limpieza" radicales libres), tales como glutatión y catalasa, pero su contenido en el cerebro se reduce en gran medida en la enfermedad de Parkinson. Es posible que el desequilibrio en la formación y neutralización de radicales libres desempeñe un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad.

Factores exógenos La pandemia de influenza que estalló después de la Primera Guerra Mundial estuvo acompañada por casos raros de Enconomo encefalitis. Estos pacientes desarrollaron un síndrome de Parkinson agudo, que a menudo se acompañaba de manifestaciones adicionales, como crisis oculográficas. En otros pacientes, manifestaciones similares se desarrollaron meses o años después de la fase aguda de la enfermedad. En el estudio patomorfológico del cerebro en pacientes con parkinsonismo postencephalítico, se detectaron glomérulos neurofibrilares en la sustancia negra, y no el cuerpo Levy, característico de la enfermedad de Parkinson. Se cree que el agente causante de la enfermedad era un virus que podía penetrar en las neuronas de la sustancia negra y conducir a su destrucción, causando el síndrome de Parkinson inmediatamente o retrasado. Este virus fue la causa de un número significativo de casos de parkinsonismo desde la década de 1930. Más tarde, se describieron casos de parkinsonismo causado por encefalitis de otra etiología.