Estudios genéticos: indicaciones, métodos

En los últimos años, se ha observado un aumento en la proporción de enfermedades hereditarias en la estructura general de las enfermedades. En este sentido, la investigación genética está adquiriendo un papel cada vez mayor en la práctica médica. Sin conocimientos de genética médica, es imposible diagnosticar, tratar y prevenir eficazmente las enfermedades hereditarias y congénitas.

La predisposición hereditaria es probablemente inherente a casi todas las enfermedades, pero su grado varía considerablemente. Si consideramos el papel de los factores hereditarios en la aparición de diversas enfermedades, podemos distinguir los siguientes grupos.

• Enfermedades cuyo origen está determinado enteramente por factores genéticos (la influencia de un gen patológico); en este grupo se incluyen las enfermedades monogénicas, cuya herencia está sujeta a las reglas básicas de las leyes de Mendel (enfermedades mendelianas), y la influencia del entorno externo solo puede afectar la intensidad de ciertas manifestaciones del proceso patológico (sus síntomas).
• Enfermedades cuya aparición está determinada principalmente por la influencia del entorno externo (infecciones, lesiones, etc.); la herencia solo puede influir en algunas características cuantitativas de la reacción del cuerpo, determinando las características del curso del proceso patológico.
• Enfermedades en las que la herencia es un factor causal, pero para su manifestación son necesarias ciertas influencias ambientales, su herencia no obedece a las leyes de Mendel (enfermedades no mendelianas); se denominan multifactoriales.

Enfermedades hereditarias

El desarrollo de cada individuo es el resultado de la interacción de factores genéticos y ambientales. El conjunto de genes humanos se establece durante la fecundación y, junto con los factores ambientales, determina las características del desarrollo. El conjunto de genes de un organismo se denomina genoma. El genoma en su conjunto es bastante estable, pero bajo la influencia de condiciones ambientales cambiantes, pueden producirse mutaciones.

Las unidades básicas de la herencia son los genes (secciones de la molécula de ADN). El mecanismo de transmisión de la información hereditaria se basa en la capacidad del ADN para autoduplicarse (replicarse). El ADN contiene un código genético (un sistema que registra información sobre la ubicación de los aminoácidos en las proteínas mediante la secuencia de nucleótidos del ADN y el ARN mensajero), que determina el desarrollo y el metabolismo celular. Los genes se ubican en los cromosomas, elementos estructurales del núcleo celular que contienen ADN. El lugar que ocupa un gen se denomina locus. Las enfermedades monogénicas son monolocus, mientras que las enfermedades poligénicas (multifactoriales) son multilocus.

Los cromosomas (las estructuras en forma de bastón en los núcleos de las células visibles bajo un microscopio óptico) constan de miles de genes. En los humanos, cada célula somática, o asexual, contiene 46 cromosomas, representados por 23 pares. Uno de los pares, los cromosomas sexuales (X e Y), determina el sexo del individuo. En los núcleos de las células somáticas, las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen un cromosoma X y uno Y. Los cromosomas sexuales de los hombres son heterólogos: el cromosoma X es más grande y contiene muchos genes responsables tanto de la determinación del sexo como de otras características del organismo; el cromosoma Y es pequeño, tiene una forma diferente del cromosoma X y porta principalmente genes que determinan el sexo masculino. Las células contienen 22 pares de autosomas. Los cromosomas autosómicos humanos se dividen en 7 grupos: A (1.er, 2.º, 3.er par de cromosomas), B (4.º, 5.º par), C (6.º, 7.º, 8.º, 9.º, 10.º, 11.º, 12.º par, así como el cromosoma X, similar en tamaño a los cromosomas 6 y 7), D (13.º, 14.º, 15.º par), E (16.º, 17.º, 18.º par), F (19.º, 20.º par), G (21.º, 22.º par y cromosoma Y).

Los genes se organizan linealmente a lo largo de los cromosomas, y cada gen ocupa un lugar estrictamente definido (locus). Los genes que ocupan loci homólogos se denominan alélicos. Cada persona tiene dos alelos del mismo gen: uno en cada cromosoma de cada par, con la excepción de la mayoría de los genes en los cromosomas X e Y en los varones. Cuando las regiones homólogas de un cromosoma contienen alelos idénticos, hablamos de homocigosidad; cuando contienen alelos diferentes del mismo gen, hablamos de heterocigosidad para un gen determinado. Si un gen (alelo) exhibe su efecto cuando está presente en un solo cromosoma, se denomina dominante. Un gen recesivo exhibe su efecto solo si está presente en ambos miembros de un par de cromosomas (o en el cromosoma X único en varones o en mujeres con el genotipo X0). Un gen (y el rasgo correspondiente) se denomina ligado al cromosoma X si se localiza en el cromosoma X. Todos los demás genes se denominan autosómicos.

Se distingue entre herencia dominante y recesiva. En la herencia dominante, un rasgo se manifiesta tanto en homocigoto como en heterocigoto. En la herencia recesiva, las manifestaciones fenotípicas (conjunto de rasgos externos e internos de un organismo) se observan únicamente en homocigoto, mientras que están ausentes en heterocigoto. También es posible la herencia dominante o recesiva ligada al sexo; de esta manera, se heredan los rasgos asociados a genes localizados en los cromosomas sexuales.

Las enfermedades de herencia dominante suelen afectar a varias generaciones de una misma familia. En la herencia recesiva, la portación heterocigótica latente de un gen mutante puede existir en una familia durante mucho tiempo, por lo que pueden nacer hijos enfermos de padres sanos o incluso en familias en las que la enfermedad ha estado ausente durante varias generaciones.

Las mutaciones genéticas subyacen a las enfermedades hereditarias. Comprender las mutaciones es imposible sin una comprensión moderna del término "genoma". Actualmente, el genoma se considera una estructura simbiótica multigenómica compuesta por elementos obligatorios y facultativos. La base de los elementos obligatorios son los loci estructurales (genes), cuyo número y ubicación en el genoma son bastante constantes. Los genes estructurales representan aproximadamente entre el 10 % y el 15 % del genoma. El concepto de "gen" incluye la región transcrita: exones (la región codificante) e intrones (una región no codificante que separa los exones); y las secuencias flanqueantes: la secuencia líder, que precede al inicio del gen, y la región no traducida de la cola. Los elementos facultativos (85 %-90 % de todo el genoma) son ADN que no contiene información sobre la secuencia de aminoácidos de las proteínas y no es estrictamente obligatorio. Este ADN puede participar en la regulación de la expresión génica, realizar funciones estructurales, aumentar la precisión del emparejamiento y la recombinación homólogos, y promover la replicación exitosa del ADN. Se ha demostrado la participación de elementos facultativos en la transmisión hereditaria de caracteres y la formación de variabilidad mutacional. Esta compleja estructura genómica determina la diversidad de mutaciones genéticas.

En el sentido más amplio, una mutación es un cambio estable y hereditario en el ADN. Las mutaciones pueden ir acompañadas de cambios en la estructura de los cromosomas visibles al microscopio: deleción: pérdida de una sección de un cromosoma; duplicación: duplicación de una sección de un cromosoma; inserción (inversión): rotura de una sección de un cromosoma, su rotación de 180° y unión al sitio de la rotura; translocación: ruptura de una sección de un cromosoma y unión a otro. Estas mutaciones son las más perjudiciales. En otros casos, las mutaciones pueden consistir en la sustitución de uno de los nucleótidos de purina o pirimidina de un único gen (mutaciones puntuales). Entre estas mutaciones se incluyen: mutaciones sin sentido (mutaciones con un cambio de significado): sustitución de nucleótidos en codones con manifestaciones fenotípicas; mutaciones sin sentido (mutaciones sin sentido): sustitución de nucleótidos que forman codones de terminación, lo que provoca la terminación prematura de la síntesis de la proteína codificada por el gen. mutaciones de empalme: sustituciones de nucleótidos en la unión de exones e intrones, que conducen a la síntesis de moléculas de proteína alargadas.

Recientemente se ha identificado una nueva clase de mutaciones: las mutaciones dinámicas o de expansión, asociadas con la inestabilidad del número de repeticiones de trinucleótidos en partes funcionalmente significativas de los genes. Muchas repeticiones de trinucleótidos localizadas en regiones transcritas o reguladoras de genes se caracterizan por una alta variabilidad poblacional, dentro de la cual no se observan trastornos fenotípicos (es decir, la enfermedad no se desarrolla). La enfermedad solo se desarrolla cuando el número de repeticiones en estos sitios supera un cierto nivel crítico. Dichas mutaciones no se heredan de acuerdo con la ley de Mendel.

Así, las enfermedades hereditarias son enfermedades producidas por daños en el genoma celular, pudiendo afectar a todo el genoma, a cromosomas individuales y provocar enfermedades cromosómicas, o bien afectar a genes individuales y ser causa de enfermedades genéticas.

Todas las enfermedades hereditarias suelen dividirse en tres grandes grupos:

• monogénico;
• poligénica o multifactorial, en la que interactúan mutaciones de varios genes y factores no genéticos;
• anomalías cromosómicas o anomalías en la estructura o número de cromosomas.

Las enfermedades que pertenecen a los dos primeros grupos se denominan a menudo genéticas, y las que pertenecen al tercer grupo se denominan enfermedades cromosómicas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Clasificación de las enfermedades hereditarias

Cromosómico	Monogénico	Multifactorial (poligénico)
Anomalías en el número de cromosomas sexuales: - Síndrome de Shereshevsky-Turner; - Síndrome de Klinefelter; - síndrome de trisomía X; - Síndrome 47, Autosomas XYY: - Síndrome de Down; - Síndrome de Edwards; - Síndrome de Patau; - trisomía parcial del cromosoma 22 Anomalías estructurales de los cromosomas: Síndrome del maullido del gato; Síndrome de deleción 4p; Síndromes de microdeleción de genes vecinos	Autosómico dominante: Síndrome de Marfan; enfermedad de von Willebrand; Anemia de Minkowski-Shoffar y otras Autosómico recesivo: - fenilcetonuria; - galactosemia; - fibrosis quística, etc. Recesivo ligado al cromosoma X: Hemofilia A y B; Miopatía de Duchenne; Y otros. Dominante ligado al cromosoma X: - raquitismo resistente a la vitamina D; - coloración marrón Esmalte dental, etc.	SNC: algunas formas de epilepsia, esquizofrenia, etc. Sistema cardiovascular: reumatismo, hipertensión, aterosclerosis, etc. Piel: dermatitis atópica, psoriasis, etc. Sistema respiratorio: asma bronquial, alveolitis alérgica, etc. Sistema urinario: litiasis urinaria, enuresis, etc. Aparato digestivo: úlcera péptica, colitis ulcerosa inespecífica, etc.

Las enfermedades cromosómicas pueden ser causadas por anomalías cromosómicas cuantitativas (mutaciones genómicas), así como por anomalías cromosómicas estructurales (aberraciones cromosómicas). Clínicamente, casi todas las enfermedades cromosómicas se manifiestan como discapacidades intelectuales y defectos congénitos múltiples, a menudo incompatibles con la vida.

Las enfermedades monogénicas se desarrollan como resultado de daño a genes individuales. Entre ellas se incluyen la mayoría de las enfermedades metabólicas hereditarias (fenilcetonuria, galactosemia, mucopolisacaridosis, fibrosis quística, síndrome adrenogenital, glucogenosis, etc.). Se heredan según las leyes de Mendel y, según el tipo de herencia, pueden dividirse en autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al cromosoma X.

Las enfermedades multifactoriales son poligénicas y su desarrollo requiere la influencia de ciertos factores ambientales. Los signos generales de las enfermedades multifactoriales son los siguientes.

• Alta frecuencia en la población.
• Polimorfismo clínico pronunciado.
• Similitud de manifestaciones clínicas en el probando y familiares cercanos.
• Diferencias de edad y género.
• Aparición más temprana y cierto aumento de las manifestaciones clínicas en las generaciones descendientes.
• Eficacia terapéutica variable de los fármacos.
• Similitud de las manifestaciones clínicas y de otro tipo de la enfermedad en parientes cercanos y en el probando (el coeficiente de heredabilidad de las enfermedades multifactoriales supera el 50-60%).
• Inconsistencia de los patrones de herencia con las leyes de Mendel.

Para la práctica clínica, es importante comprender la esencia del término "malformaciones congénitas", que pueden ser únicas o múltiples, hereditarias o esporádicas. Las enfermedades hereditarias no incluyen aquellas que ocurren durante períodos críticos de la embriogénesis bajo la influencia de factores ambientales desfavorables (físicos, químicos, biológicos, etc.) y que no son hereditarias. Un ejemplo de este tipo de patología son las cardiopatías congénitas, que a menudo son causadas por efectos patológicos durante el período de formación del corazón (primer trimestre del embarazo), por ejemplo, una infección viral con trópicos en los tejidos del corazón en desarrollo; el síndrome de alcoholismo fetal, las anomalías del desarrollo de las extremidades, las aurículas, los riñones, el tracto digestivo, etc. En estos casos, los factores genéticos solo constituyen una predisposición hereditaria o una mayor susceptibilidad a los efectos de ciertos factores ambientales. Según la OMS, las anomalías del desarrollo están presentes en el 2,5% de los recién nacidos; el 1,5% de ellas son causadas por la acción de factores exógenos desfavorables durante el embarazo; el resto son principalmente de naturaleza genética. La distinción entre enfermedades hereditarias y congénitas que no se heredan es de gran importancia práctica para predecir la descendencia en una familia determinada.

[ 5 ]

Métodos de diagnóstico de enfermedades hereditarias

Actualmente, la medicina práctica cuenta con un amplio arsenal de métodos de diagnóstico que permiten detectar enfermedades hereditarias con cierta probabilidad. La sensibilidad y especificidad diagnósticas de estos métodos varían: algunos permiten solo presuponer la presencia de una enfermedad, mientras que otros detectan con gran precisión las mutaciones subyacentes o determinan las características de su evolución.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Métodos citogenéticos

Los métodos de investigación citogenética se utilizan para diagnosticar enfermedades cromosómicas. Entre ellos se incluyen:

• Estudios de cromatina sexual: determinación de la cromatina X e Y;
• cariotipo (cariotipo es el conjunto de cromosomas de una célula) - determinación del número y la estructura de los cromosomas con el fin de diagnosticar enfermedades cromosómicas (mutaciones genómicas y aberraciones cromosómicas).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]