Estudios genéticos: indicaciones, métodos.

En los últimos años, se ha rastreado un aumento en la proporción de enfermedades hereditarias en la estructura general de las enfermedades. En este sentido, el papel de la investigación genética en medicina práctica está aumentando. Sin el conocimiento de la genética médica, es imposible diagnosticar, tratar y prevenir eficazmente las enfermedades hereditarias y congénitas.

La predisposición hereditaria es probablemente inherente a casi todas las enfermedades, pero su grado varía considerablemente. Si consideramos el papel de los factores hereditarios en la aparición de diversas enfermedades, podemos distinguir los siguientes grupos de ellos.

• Enfermedades, cuyo origen está completamente determinado por factores genéticos (exposición a un gen patológico); Este grupo incluye enfermedades monogénicas, cuya herencia está sujeta a las reglas básicas de las leyes de Mendel (enfermedades mendelirovannye), y el impacto del entorno externo puede afectar solo la intensidad de ciertas manifestaciones del proceso patológico (en sus síntomas).
• Enfermedades, cuya aparición está determinada principalmente por la influencia del entorno externo (infecciones, lesiones, etc.); La herencia solo puede influir en algunas características cuantitativas de la reacción del cuerpo, determinar las peculiaridades del proceso patológico.
• Enfermedades en las que la herencia es un factor causal, pero ciertas manifestaciones del entorno externo son necesarias para su manifestación, su herencia no está sujeta a las leyes de Mendel (enfermedades no menstruantes); Se les llama multitora.

Enfermedades hereditarias

El desarrollo de cada individuo es el resultado de la interacción de factores genéticos y ambientales. Un conjunto de genes humanos se establece durante la fertilización y luego, junto con los factores ambientales, determina las características del desarrollo. El cuerpo de los genes en el cuerpo se llama el genoma. El genoma en su conjunto es muy estable, pero bajo la influencia de las cambiantes condiciones ambientales puede haber cambios en él, mutaciones.

Las unidades básicas de la herencia son los genes (partes de la molécula de ADN). El mecanismo de transmisión de información hereditaria se basa en la capacidad del ADN para la auto-duplicación (replicación). El ADN contiene el código genético (un sistema para registrar información sobre la ubicación de los aminoácidos en las proteínas mediante la secuencia de la disposición de los nucleótidos en el ADN y el ARN mensajero), que determina el desarrollo y el metabolismo de las células. Los genes se ubican en los cromosomas, los elementos estructurales del núcleo celular, que contienen ADN. El lugar ocupado por un gen se llama locus. Enfermedades monogénicas - monolocal, enfermedades poligénicas (multifactoriales) - multilocus.

Los cromosomas (estructuras en forma de bastón visibles en un microscopio óptico en los núcleos celulares) están formados por muchos miles de genes. En los humanos, cada célula somática, es decir, no sexual, contiene 46 cromosomas, representados por 23 pares. Una de las parejas, los cromosomas sexuales (X e Y), determina el sexo del individuo. En los núcleos de las células somáticas en las mujeres hay dos cromosomas X, en los hombres: un cromosoma X y un cromosoma Y. Los cromosomas sexuales de los hombres son heterólogos: el cromosoma X es más grande, contiene muchos genes responsables de determinar tanto el sexo como otros signos del cuerpo; El cromosoma Y es pequeño, tiene una forma diferente del cromosoma X y tiene principalmente genes que determinan el sexo masculino. Las células contienen 22 pares de autosomas. Los cromosomas autosómicos humanos se dividen en 7 grupos: A (1, 2, 3 pares de cromosomas), B (4, 5 pares), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11, 12 pares, así como el cromosoma X, similar en tamaño a los cromosomas 6 y 7), D (13, 14, 15 pares), E (16, 17, 18 pares) ), F (19, 20 pares), G (21, 22 pares y cromosoma Y).

Los genes se ubican a lo largo de los cromosomas de manera lineal, y cada gen ocupa un lugar estrictamente definido (locus). Los genes que ocupan loci homólogos se llaman alélicos. Cada persona tiene dos alelos del mismo gen: uno para cada cromosoma de cada par, con la excepción de la mayoría de los genes en los cromosomas X e Y en los hombres. En los casos en que los mismos alelos están presentes en las regiones homólogas del cromosoma, hablan de homocigosidad, y cuando contienen diferentes alelos del mismo gen, es habitual hablar de heterocigosidad para este gen. Si un gen (alelo) ejerce su efecto, estando presente solo en un cromosoma, se le llama dominante. El gen recesivo se manifiesta solo si está presente en ambos miembros del par cromosómico (o en un solo cromosoma X en hombres o mujeres con el genotipo X0). Un gen (y su rasgo correspondiente) se llama ligado a X si está ubicado en el cromosoma X. Todos los demás genes se denominan autosómicos.

Distinguir entre herencia dominante y recesiva. En el caso de la herencia dominante, el rasgo se manifiesta tanto en estados homocigotos como heterocigotos. En el caso de la herencia recesiva, las manifestaciones fenotípicas (un conjunto de características externas e internas del cuerpo) se observan solo en el estado homocigoto, mientras que están ausentes con heterocigosidad. También es posible un modo de herencia dominante o recesivo vinculado al sexo; De esta manera, los rasgos asociados con los genes ubicados en los cromosomas sexuales se heredan.

Cuando las enfermedades hereditarias dominantes suelen afectar a varias generaciones de la misma familia. Con la herencia recesiva, un estado portador heterocigoto latente del gen mutante puede existir durante mucho tiempo en la familia y, por lo tanto, los niños enfermos pueden nacer de padres sanos o incluso en familias que no han tenido la enfermedad durante varias generaciones.

Las enfermedades hereditarias se basan en mutaciones genéticas. La comprensión de las mutaciones es imposible sin una comprensión moderna del término "gen". Actualmente, el genoma se considera como una construcción simbiótica multigenómica que consta de elementos obligatorios y opcionales. La base de los elementos obligados está constituida por loci (genes) estructurales, cuyo número y ubicación en el genoma son bastante constantes. Los genes estructurales representan aproximadamente el 10-15% del genoma. El término "gen" incluye la región transcrita: exones (la región de codificación real) e intrones (una región no codificadora que separa los exones); y secuencias flanqueantes: líder, que precede al comienzo del gen, y la región no traducida de la cola. Los elementos opcionales (85-90% del genoma completo) son ADN que no transporta información sobre la secuencia de aminoácidos de las proteínas y no es estrictamente necesario. Este ADN puede participar en la regulación de la expresión génica, realizar funciones estructurales, aumentar la precisión de apareamiento y recombinación homóloga y contribuir a la replicación exitosa del ADN. La participación de elementos electivos en la transmisión hereditaria de caracteres y la formación de variabilidad mutacional está ahora probada. Tal estructura compleja del genoma determina la diversidad de mutaciones genéticas.

En el sentido más amplio, la mutación es un cambio estable y heredado en el ADN. Las mutaciones pueden ir acompañadas de cambios en la estructura de los cromosomas que son visibles durante la microscopía: deleción: pérdida de una parte de un cromosoma; duplicación - duplicación de la región cromosómica, inserción (inversión) - ruptura de la región cromosómica, su rotación en 180 ° y la unión al lugar de ruptura; translocación: separación de una parte de un cromosoma y su unión a otro. Tales mutaciones tienen el mayor efecto dañino. En otros casos, las mutaciones pueden implicar la sustitución de uno de los nucleótidos de purina o pirimidina de un solo gen (mutaciones puntuales). Estas mutaciones incluyen: mutaciones sin sentido (mutaciones con un cambio en el significado) - reemplazo de nucleótidos en codones con manifestaciones fenotípicas; mutaciones sin sentido (sin sentido): sustituciones de nucleótidos en las que se forman los codones de terminación, como resultado, la síntesis de la proteína codificada por el gen se termina prematuramente; Las mutaciones de empalme son sustituciones de nucleótidos en la unión de exones e intrones, lo que conduce a la síntesis de moléculas de proteínas extendidas.

Recientemente, se ha identificado una nueva clase de mutaciones: mutaciones dinámicas o mutaciones de expansión asociadas con la inestabilidad en el número de repeticiones de trinucleótidos en partes funcionalmente significativas de los genes. Muchas repeticiones de trinucleótidos localizadas en regiones transcritas o reguladoras de genes se caracterizan por un alto nivel de variabilidad de la población, dentro del cual no se observan trastornos fenotípicos (es decir, la enfermedad no se desarrolla). Una enfermedad se desarrolla solo cuando el número de repeticiones en estos sitios supera un cierto nivel crítico. Tales mutaciones no se heredan de acuerdo con la ley de Mendel.

Por lo tanto, las enfermedades hereditarias son enfermedades causadas por el daño al genoma de la célula, que puede afectar a todo el genoma, a los cromosomas individuales y causar enfermedades cromosómicas, o afectar a genes individuales y causar enfermedades genéticas.

Todas las enfermedades hereditarias se pueden dividir en tres grandes grupos:

• monogénico
• poligénico, o multifactorial, en el que interactúan mutaciones de varios genes y factores no genéticos;
• Anomalías cromosómicas, o anomalías en la estructura o número de cromosomas.

Las enfermedades que pertenecen a los dos primeros grupos a menudo se llaman genéticas y la tercera, las enfermedades cromosómicas.

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Clasificación de las enfermedades hereditarias.

Cromosomal	Monogénico	Multifactorial (poligénico)
Anomalías de la cantidad de cromosomas sexuales: - El síndrome de Shereshevsky-Turner; - síndrome de Kleinfelter; - Síndrome de trisomía X; - Síndrome 47, XYY Autosoma: - síndrome de Down; - síndrome de Edwards; - síndrome de Patau; - trisomía parcial 22 Anomalías estructurales de los cromosomas: Síndrome del llanto felino; Síndrome de deleción 4p; Síndromes de microdeleción de genes vecinos.	Autosomno-dominante: Síndrome de Marfan; enfermedad de von Willebrand; Anemia Minskskogo-Shophfara y otros Autosómico recesivo: - fenilcetonuria; - galactosemia; - fibrosis quística, etc. Recesivo ligado al X: Hemofilia A y B; Miopatía dushena; Y otros Dominante ligado al X: - Raquitismo resistente a la vitamina D; - color marrón Esmaltes dentales, etc.	SNC: algunas formas de epilepsia, esquizofrenia, etc. Sistema cardiovascular: reumatismo, enfermedad hipertensiva, aterosclerosis, etc. Piel: dermatitis atópica, psoriasis, etc. Sistema respiratorio: asma bronquial, alveolitis alérgica, etc. Sistema urinario: urolitiasis, enuresis, etc. El sistema digestivo: úlcera péptica, colitis ulcerosa, etc.

Las enfermedades cromosómicas pueden deberse a anomalías cromosómicas cuantitativas (mutaciones genómicas), así como a anomalías cromosómicas estructurales (aberraciones cromosómicas). Clínicamente, casi todas las enfermedades cromosómicas se manifiestan como un desarrollo intelectual deficiente y múltiples malformaciones congénitas, a menudo incompatibles con la vida.

Las enfermedades monogénicas se desarrollan como resultado del daño a genes individuales. La mayoría de las enfermedades metabólicas hereditarias (fenilcetonuria, galactosemia, mucopolisacaridosis, fibrosis quística, síndrome adrenogenital, glucogenosis, etc.) pertenecen a enfermedades monogénicas. Las enfermedades monogénicas se heredan de acuerdo con las leyes de Mendel y se pueden dividir en autosómicas dominantes, autosómicas recesivas y vinculadas al cromosoma X según el tipo de herencia.

Las enfermedades multifactoriales son poligénicas, ya que su desarrollo requiere la influencia de ciertos factores ambientales. Los síntomas comunes de las enfermedades multifactoriales son los siguientes.

• Alta frecuencia entre la población.
• Polimorfismo clínico pronunciado.
• La similitud de las manifestaciones clínicas del probando y los familiares.
• Diferencias de edad y sexo.
• Inicio temprano y cierta amplificación de las manifestaciones clínicas en generaciones descendentes.
• Eficacia terapéutica variable de los fármacos.
• La similitud de la clínica y otras manifestaciones de la enfermedad en la familia inmediata y el probando (el coeficiente de heredabilidad para enfermedades multifactoriales supera el 50-60%).
• La inconsistencia de las leyes de herencia a las leyes de Mendel.

Para la práctica clínica, es importante comprender la esencia del término "malformaciones congénitas", que puede ser única o múltiple, hereditaria o esporádica. Las enfermedades hereditarias no pueden atribuirse a aquellas enfermedades congénitas que se producen durante los períodos críticos de embriogénesis bajo la influencia de factores ambientales adversos (físicos, químicos, biológicos, etc.) y no se heredan. Un ejemplo de tal patología puede ser defectos cardíacos congénitos, que a menudo son causados por efectos patológicos durante la colocación del corazón (I trimestre del embarazo), por ejemplo, una infección viral, trópico a los tejidos del corazón en desarrollo; síndrome del alcohol del feto, desarrollo anormal de las extremidades, orejas, riñones, tracto digestivo, etc. En tales casos, los factores genéticos forman solo predisposición hereditaria o mayor susceptibilidad a la acción de ciertos factores ambientales. Según la OMS, las anomalías del desarrollo están presentes en el 2,5% de todos los recién nacidos; El 1,5% de ellos son causados por la acción de factores exógenos adversos durante el embarazo, el resto son principalmente de naturaleza genética. La distinción entre enfermedades hereditarias y congénitas que no se heredan es de gran importancia práctica para predecir la descendencia en una familia determinada.

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Métodos de diagnóstico de enfermedades hereditarias.

Actualmente, la medicina práctica tiene todo un arsenal de métodos de diagnóstico que permiten identificar enfermedades hereditarias con cierta probabilidad. La sensibilidad diagnóstica y la especificidad de estos métodos son diferentes: algunos permiten solo sugerir la presencia de la enfermedad, otros con gran precisión identifican mutaciones subyacentes a la enfermedad o definen las características de su curso.

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Métodos citogenéticos

Los métodos de investigación citogenética se utilizan para diagnosticar enfermedades cromosómicas. Incluyen:

• investigación de la cromatina sexual - determinación de la cromatina X e Y;
• cariotipo (cariotipo - una combinación de cromosomas celulares): determina el número y la estructura de los cromosomas para diagnosticar enfermedades cromosómicas (mutaciones genómicas y aberraciones cromosómicas).

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