Fisiología de la glándula timo (timo)

El timo se ha considerado durante mucho tiempo un órgano endocrino, aunque numerosas observaciones han demostrado que es más probable que sea objeto de influencias hormonales que una fuente de hormonas específicas. Sin embargo, en los últimos años, se han aislado del timo diversas sustancias activas que influyen principalmente en los procesos inmunitarios del organismo.

En los humanos, el timo se ubica detrás del esternón y llega al arco aórtico desde abajo. Consta de dos lóbulos estrechamente adyacentes, cubiertos por una cápsula de tejido conectivo, de la cual se extienden tabiques que dividen el órgano en lóbulos separados. En cada uno de ellos se distinguen una corteza y una médula. Al nacer, el timo pesa entre 10 y 15 g. Posteriormente, aumenta, alcanzando un máximo al inicio de la pubertad (30-40 g), y luego disminuye (involución del timo relacionada con la edad). En varios casos de muerte súbita, se encontró un timo grande en la autopsia. La combinación de esto con una constitución laxa ("linfática") ha dado pie durante mucho tiempo a hablar de la existencia de un estado tímico-linfático especial, que supuestamente causa una susceptibilidad extremadamente alta del organismo a efectos adversos. Actualmente, no se le da tanta importancia a este estado e incluso se expresan dudas sobre su propia existencia. De hecho, en casos de muerte violenta, el tamaño del timo suele ser tan grande como en el supuesto estado tímico-linfático. Por otro lado, la hiperplasia evidente del timo, que se presenta, por ejemplo, en la miastenia maligna, por lo general no provoca muerte súbita. La involución fisiológica de la glándula consiste en la desaparición gradual de sus elementos celulares característicos, sustituida por adipocitos y tejido fibroso. También se observa una involución aguda del timo, generalmente asociada al estrés.

La corteza del timo está representada por pequeños linfocitos y un pequeño número de células reticuloendoteliales. La proporción de estos elementos es de aproximadamente 100:1. La médula contiene los llamados corpúsculos de Hassall: grupos de células epiteliales que rodean a los linfocitos y eosinófilos. Sin embargo, los primeros son aproximadamente 20 veces menos numerosos en la médula que los segundos. Los últimos tienen vellosidades y contienen material PAS-positivo parecido al coloide tiroideo. Estudios de microscopía electrónica revelan en estas células un retículo endoplasmático rugoso, un complejo lamelar bien desarrollado (aparato de Golgi) y gránulos, cuyo contenido puede tener actividad hormonal. No hay consenso con respecto a la estructura de las paredes de los vasos en la glándula del timo (es decir, la presencia de una barrera histohemática en este órgano). Las arterias pasan solo en la corteza del timo, mientras que las venas pasan en la médula. Las mitosis se encuentran casi exclusivamente en los linfocitos de la corteza de la glándula del timo.

Basándose en las características estructurales de este órgano, se cree que constituye una fuente importante de linfocitos en el organismo, pero, a diferencia de otras estructuras similares, no participa directamente en las reacciones inmunitarias. Las formaciones quísticas presentes en el timo, cuyas células de las paredes poseen propiedades secretoras, podrían reflejar la función endocrina de este órgano.

En la filogénesis y ontogénesis, se puede rastrear una clara conexión entre la aparición y el desarrollo del timo, por un lado, y el surgimiento de la reactividad inmunológica del cuerpo, por otro. Por lo tanto, el papel principal del timo se observa en la regulación de los procesos inmunológicos. La actividad linfopoyética de este órgano está estrechamente relacionada con esta función. La diferenciación de varias subpoblaciones de linfocitos T ocurre en la glándula del timo, que tienen efectos auxiliares, supresores y citotóxicos. En los últimos años, se ha demostrado que las funciones inmunorreguladoras y linfopoyéticas del timo se llevan a cabo debido a la secreción de factores humorales. Las células epiteliales de la médula aparentemente tienen actividad secretora. El papel del timo en el cuerpo es claramente visible en el ejemplo de las condiciones patológicas que se desarrollan con insuficiencia de sus funciones o en su ausencia.

La tabla muestra algunas dependencias hipotéticas de los síndromes clínicos con la actividad del timo, pero no hay indicios de otras funciones comprobadas. Sin embargo, incluso en esta forma, da una idea de la diversidad e importancia de la actividad fisiológica del timo.

Funciones del timo y síndromes provocados por su alteración

Funciones	Síndromes
Desarrollo de la inmunocompetencia Restauración de la inmunocompetencia Mantenimiento de la inmunocompetencia Regulación del sistema linfoide periférico Producción de factor estimulante de la médula ósea Producción de factor hipoglucémico Producción del factor de permeabilidad Producción de factor inhibidor de la transmisión neuromuscular	Síndrome de inmunodeficiencia Enfermedades autoinmunes Neoplasia Proliferación linfoide Timoma, agammaglobulinemia con aplasia eritrocitaria Hipoglucemia en la leucemia Hipersensibilidad retardada Miastenia maligna

La timectomía neonatal en animales (especialmente en roedores) provoca el desarrollo del llamado síndrome de desgaste: retraso del crecimiento, depleción del tejido linfoide, hipogammaglobulinemia, cambios distróficos en la piel con pérdida de pelo, atrofia del tejido adiposo subcutáneo y, finalmente, muerte prematura. Además de las causas puramente inmunológicas de este síndrome, una alteración en la interacción de algunos factores del timo con la función somatotrópica de la hipófisis puede influir en su génesis. Cambios similares se desarrollan en líneas de roedores mutantes con ausencia congénita del timo (atimia mutante) criadas por endogamia. Estos animales pueden carecer por completo de linfocitos T, no se manifiesta la inmunidad celular y mueren mucho antes que los individuos normales de una especie determinada. La hipoplasia y la aplasia congénitas del timo en humanos se caracterizan por una depleción linfoide generalizada y la hipertrofia de las estructuras linfoides periféricas. Se produce una supresión de la síntesis de inmunoglobulinas y de la inmunidad celular. Por lo general, los niños con esta patología no sobreviven al año. El tratamiento de los pacientes con un preparado de timo normal (timosina) mejora su estado, lo que se acompaña de un aumento del número de linfocitos T en sangre.

Las consecuencias de la extirpación del timo en adultos son mucho menos evidentes y se hacen evidentes después de un tiempo considerable. En ratones operados, la reacción de "injerto contra huésped" se reduce. La inmunodeficiencia en estas condiciones solo se observa por una ralentización en la recuperación de la población de células inmunocompetentes longevas, reducida, por ejemplo, mediante la irradiación con rayos X.

Varias enfermedades autoinmunes, en las que aparecen anticuerpos contra antígenos de los propios tejidos del organismo en la sangre, se asocian con factores producidos por el timo. Entre estas enfermedades, la más destacada es la miastenia maligna, acompañada de cambios pronunciados en el timo (timitis autoinmune). Se ha aislado un factor (timina) del timo normal que ralentiza la transmisión de los impulsos nerviosos a las células musculares. Su hipersecreción puede ser la causa del desarrollo de la miastenia maligna. Además, los factores del timo (o su deficiencia), al afectar a las células inmunocompetentes, pueden promover la producción de anticuerpos linfocitarios "de clonación prohibida" dirigidos contra los receptores de acetilcolina y otros antígenos de las células musculares.

Existen otros datos que indican la actividad hormonal del timo. La dinámica del tamaño del timo relacionada con la edad ha sugerido desde hace tiempo su participación en la regulación del crecimiento corporal. Sin embargo, aunque se han aislado sustancias que influyen en el crecimiento del tejido tímico, también se ha encontrado su presencia en otros tejidos. No obstante, se ha demostrado que, tras la timectomía, los efectos de la hormona somatotrópica sobre el crecimiento se reducen significativamente. Experimentos con trasplantes de timo, en cámaras de difusión de poros finos, proporcionaron evidencia directa de la producción sistémica de factores tímicos. Esta operación contribuyó a la eliminación o mitigación de los síntomas de la timectomía.

Actualmente, se han aislado del tejido tímico muchas sustancias (más de 20) con actividad biológica en diversos sistemas de prueba. La mayoría de ellas no se han estudiado en profundidad. En algunos casos, ni siquiera se sabe si son compuestos realmente diferentes o si difieren únicamente en el método de extracción. Las sustancias producidas en el timo incluyen polipéptidos (fracción de timosina-5, timopoyetina, factor tímico de la sangre, factor tímico activo - AFT-6, timarina) con un peso molecular de 900-14.000 daltons y otros factores que presentan diferentes actividades en relación con la expresión de marcadores de células T, la abolición del síndrome de desgaste, la restauración de la población de linfocitos T en ratones atímicos, la estimulación de la síntesis de ADN, el crecimiento tumoral y otros fenómenos. En varios casos, se ha establecido la secuencia de aminoácidos de dichos factores (por ejemplo, el factor tímico sanguíneo), la localización de la parte activa de la molécula e incluso su mecanismo de acción (a través del AMPc y las prostaglandinas). Así, la timopoyetina es un péptido monocatenario de 49 residuos de aminoácidos. Induce la diferenciación de los protimocitos en linfocitos T inmunológicamente competentes con expresión completa de antígenos de superficie. El efecto de la molécula de timopoyetina nativa se reproduce mediante un pentapéptido sintético que contiene la secuencia de aminoácidos del residuo 32 al 36. Administrada por vía intravenosa, puede aliviar las manifestaciones de la artritis reumatoide.

La alfa-1-timosina, aislada del extracto de timo bovino, contiene 28 residuos de aminoácidos. Actualmente se obtiene mediante ingeniería genética. Al inyectarla en ratones enanos atímicos, se observa proliferación linfocitaria, aumento de la tasa de crecimiento corporal y restablecimiento de la capacidad de rechazar aloinjertos. Son de interés clínico los datos sobre el efecto beneficioso de las inyecciones de timosina en niños con inmunodeficiencia hereditaria, así como en pacientes con linfopenia tras radioterapia o quimioterapia para tumores malignos.

Los manuales de inmunología ofrecen una descripción más detallada de los factores relevantes, ya que controlan principalmente las reacciones inmunológicas. Asimismo, existen datos que permiten incluir el timo en el sistema tradicional de regulación endocrina. Estos datos indican una relación entre el timo y la actividad de otras glándulas endocrinas. Así, el antisuero antihipofisario causa atrofia del timo en ratones recién nacidos. Por el contrario, el suero antilinfocítico provoca la degranulación de las células acidófilas de la hipófisis anterior, donde se sintetiza la hormona del crecimiento. La timectomía neonatal también produce cambios similares en la hipófisis. En ratas adultas, la extirpación de la glándula provoca un aumento del nivel de hormona del crecimiento en sangre. El nivel de TSH también aumenta. La timectomía provoca un aumento de la masa de las glándulas suprarrenales con una disminución del contenido de ácido ascórbico y colesterol, lo que indica un aumento de la actividad secretora de la corteza suprarrenal. También se ha detectado un aumento en el nivel de corticosteroides (especialmente aldosterona) en la sangre de animales timectomizados. Los datos sobre la influencia de estas sustancias (así como de las hormonas sexuales) en el estado del timo son bien conocidos. En cuanto al efecto de los factores del timo en la función de otras glándulas endocrinas, los resultados de los estudios experimentales son menos precisos; los datos clínicos tampoco ofrecen indicios claros de la presencia de interacciones correspondientes.

Entre los efectos metabólicos de la timectomía y la timosina, cabe destacar el aumento del nivel de triglicéridos en el suero de los animales timectomizados y su normalización bajo la influencia de la timosina.

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