Hepatitis B crónica: tratamiento

Se debe examinar al paciente para determinar si es contagioso. Esto es especialmente importante si es HBeAg positivo. Se debe examinar por separado a sus familiares y parejas sexuales para detectar la presencia de HBsAg y anti-HBc; en caso de resultados negativos, se recomienda que se vacunen contra la hepatitis B.

No es necesario el reposo en cama. La actividad física debe ser dosificada. Se debe mantener una nutrición normal. Se debe evitar el consumo de alcohol, ya que mejora el pronóstico de los portadores de HBsAg. Sin embargo, se aceptan 1 o 2 copas de vino o cerveza al día si forman parte del estilo de vida del paciente.

La mayoría de los pacientes con hepatitis B crónica llevan una vida normal. Se necesita apoyo psicológico para evitar que la enfermedad se propague.

Es necesario determinar el grado de contagio del paciente, la gravedad de los síntomas o la insuficiencia hepática. Una biopsia hepática suele preceder a la indicación del tratamiento. La presencia de hepatitis crónica grave con cirrosis obviamente obliga a un tratamiento urgente. El abordaje de los pacientes con alta contagiosidad en la fase replicativa y de los pacientes con baja contagiosidad en la fase de integración del virus es diferente.

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Pacientes con HBeAg y ADN-VHB positivos

El tratamiento de la hepatitis B viral crónica tiene como objetivo suprimir la contagiosidad, destruir el virus y prevenir el desarrollo de cirrosis hepática y, posiblemente, carcinoma hepatocelular. Ningún tratamiento elimina el virus del paciente; sin embargo, una terapia antiviral eficaz puede reducir la gravedad del proceso y la consiguiente necrosis de los hepatocitos.

Interferón-a

Se debe considerar el uso de interferón-α (IFN-α), tanto linfoblastoide como recombinante. El interferón mejora la expresión de las proteínas HLA de clase I y puede aumentar la actividad de la interleucina-2 (IL-2) y, por lo tanto, destruir los hepatocitos enfermos.

Interferón en el tratamiento de pacientes HBeAg positivos: un metaanálisis (15 estudios)

	Desaparición, %
	AgHBs	AgHBe
En el tratamiento del IFN	7.8	33
Espontáneo	1.8	12

El interferón-a se utiliza únicamente en pacientes con VHB replicante, lo cual se determina mediante pruebas positivas de HBeAg y ADN del VHB y, si es necesario, HBeAg en los hepatocitos.

El régimen estadounidense consiste en administrar 5 millones de UI al día o 10 millones de UI 3 veces por semana por vía subcutánea durante 16 semanas. Estas dosis son superiores a las utilizadas en Europa y causan numerosos efectos secundarios, por lo que la frecuencia de las interrupciones del tratamiento es alta. Aumentar la duración del tratamiento o usar dosis más altas del fármaco no afecta su eficacia.

Los efectos secundarios sistémicos tempranos suelen ser transitorios, se presentan durante la primera semana de tratamiento, de 4 a 8 horas después de la inyección, y se alivian con paracetamol. Las complicaciones tardías, como trastornos mentales, especialmente si existe una enfermedad mental preexistente, son una indicación para suspender el tratamiento con interferón. Los antecedentes de trastornos mentales contraindican la administración de interferón. Los cambios autoinmunes se desarrollan de 4 a 6 meses después del inicio del tratamiento, incluyendo la aparición de anticuerpos antinucleares, antimitocondriales y antitiroideos. La presencia de anticuerpos contra los microsomas tiroideos antes del inicio del tratamiento contraindica la administración de interferón. También es posible la infección bacteriana, especialmente en casos de cirrosis hepática.

Una respuesta positiva se caracteriza por la desaparición del HBeAg y del ADN del VHB, así como por un aumento transitorio de la actividad de las transaminasas séricas aproximadamente en la octava semana, debido a la lisis de los hepatocitos infectados. La biopsia hepática revela una disminución de la inflamación y la necrosis hepatocelular. Las formas replicativas del VHB desaparecen del hígado. Los anticuerpos anti-HBe aparecen después de aproximadamente 6 meses. El HBsAg desaparece solo en el 5-10% de los casos, generalmente cuando el tratamiento se inicia en una etapa muy temprana de la enfermedad. La eliminación del HBsAg puede tardar varios meses.

Efectos secundarios del interferón

Temprano

• Síndrome seudogripal
• Mialgias, generalmente transitorias
• Dolor de cabeza
• Náuseas

Tarde

• Debilidad
• Mialgia
• Irritabilidad
• Ansiedad y depresión
• Pérdida de peso
• Diarrea
• Alopecia
• Mielosupresión
• Infecciones bacterianas
• La aparición de anticuerpos autoinmunes
• Neuropatía del tracto óptico
• Exacerbación del liquen plano

El tratamiento con interferón es indudablemente eficaz. Según un metaanálisis de 15 estudios controlados sobre la eficacia del interferón, los pacientes con HBeAg positivo presentan una tasa de pérdida de HBsAg cuatro veces mayor y tres veces mayor en comparación con los controles.

Los pacientes con cirrosis descompensada sufren efectos secundarios, especialmente infecciones, que justifican la interrupción del tratamiento con interferón o la reducción de la dosis. En el grupo Child A, incluso dosis bajas (p. ej., 1 millón de unidades tres veces por semana) de interferón-a administradas en dosis divididas pueden ser eficaces, pero en los grupos B o C, los resultados son deficientes y se observan numerosos efectos secundarios.

La eficacia del tratamiento con interferón-α se manifestó en la remisión a largo plazo de la enfermedad hepática en 8 de 15 pacientes con infección crónica por VHB y glomerulonefritis. La mejoría suele observarse en la evolución de la enfermedad renal.

Estos resultados se obtuvieron en pacientes adultos de raza blanca con buen estado general y hepatopatía compensada. Se obtuvieron resultados menos favorables en pacientes de origen chino, entre los cuales se observaron exacerbaciones tras la remisión lograda con interferón en el 25%, y el ADN del VHB se volvió indetectable solo en el 17% de los pacientes en los que desapareció el HBeAg.

El interferón puede ser eficaz en niños. Una dosis total de 7,5 millones de U/m² ^administrada tres veces por semana durante seis meses resultó en una seroconversión del 30 % de HBeAg a anti-HBe.

La baja tasa de éxito, sumada al alto costo del tratamiento y los efectos secundarios, dificulta la selección de pacientes para el tratamiento con interferón. Está indicado para profesionales de la salud (cirujanos, dentistas, enfermeras, estudiantes de medicina, técnicos de laboratorio) y personas que cambian frecuentemente de pareja sexual. La mayor eficacia del tratamiento se observa en personas que han padecido hepatitis viral aguda, presentan una alta actividad de ALT y baja viremia.

Análogos de nucleósidos

Actualmente, se está estudiando la eficacia de los análogos de nucleósidos en el tratamiento de la infección crónica por VHB. El arabinósido de adenina 5-monofosfato (ARA-AMP) es un nucleósido de purina sintético con actividad antiviral contra el VHB. Las primeras observaciones confirmaron este efecto, pero no se realizaron más estudios debido a la neurotoxicidad (mialgia, neuropatía periférica) observada durante el tratamiento. Estudios recientes han demostrado que, como resultado del tratamiento con ARA-AMP, el ADN del VHB desaparece de la sangre en el 37% de los pacientes con infección crónica por VHB, pero solo se logra una respuesta completa y sostenida con un bajo nivel de replicación del VHB. La mialgia fue el motivo de la interrupción del tratamiento en el 47% de los pacientes.

Los análogos de nucleósidos carecen de actividad intrínseca contra el VHB y son activados por enzimas presentes en las células. Estas enzimas son altamente específicas para cada especie huésped (humana o animal), cada tipo celular y cada etapa del ciclo celular. Esto dificulta la comparación de datos de estudios experimentales, como los realizados en cultivos celulares animales infectados con hepadnavirus, con datos de estudios en humanos. Las diferencias específicas entre especies también pueden causar diferencias en la toxicidad de estos compuestos.

Los nuevos análogos de nucleósidos orales incluyen fialuridina, lamivudina y famciclovir. El perfil de toxicidad está determinado por su afinidad por el ADN mitocondrial y nuclear. Si predomina la afinidad por el ADN nuclear, la toxicidad aparece en pocas semanas. Sin embargo, si predomina la afinidad por el ADN mitocondrial, los síntomas de toxicidad aparecen solo después de varios meses de tratamiento. Esto se explica por la gran reserva funcional de las mitocondrias y el gran número de copias de ADN por mitocondria. Las manifestaciones graves del síndrome tóxico incluyen miopatía, neuropatía, pancreatitis, disfunción hepática y acidosis láctica.

Un estudio preliminar mostró buenos resultados con el tratamiento con fialuridina, con reducciones significativas en los niveles de ADN del VHB. Sin embargo, el estudio a largo plazo se suspendió justificadamente debido al desarrollo de toxicidad mitocondrial grave y desenlaces fatales en voluntarios.

La lamivudina inhibe la transcriptasa inversa, necesaria para la transcripción del pregenoma del ARN del VHB en ADN del VHB. El tratamiento con dosis de 100-300 mg/día durante 12 semanas ofrece resultados alentadores. El ADN del VHB desaparece. Se están realizando estudios controlados. Se debe prestar especial atención a la posible toxicidad mitocondrial. La interrupción del tratamiento puede ir acompañada de una exacerbación de la hepatitis.

Se han utilizado lamivudina y famciclovir para prevenir la reinfección después del trasplante en pacientes con cirrosis hepática y ADN del VHB positivos.

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Corticosteroides

Los corticosteroides aumentan la replicación viral y, tras su retirada, se observa un "rebote inmunitario" en forma de disminución de la concentración de ADN del VHB. Tras la administración de corticosteroides, se prescribe un tratamiento completo con interferón. Sin embargo, no se prescribe a pacientes graves, ya que un aumento de la respuesta inmunitaria puede provocar insuficiencia hepatocelular. Además, un estudio controlado que comparó la monoterapia con interferón con el tratamiento con prednisolona seguido de interferón no reveló ninguna ventaja de la terapia combinada. No obstante, en pacientes con una actividad inicial de las transaminasas séricas inferior a 100 UI/L, la adición de prednisolona al tratamiento mejoró sus resultados.

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Mutaciones del VHB

Mutaciones específicas en la proteína del núcleo interfieren con la función de los linfocitos T en etapas posteriores de la infección crónica por VHB y pueden reducir la eficacia del tratamiento con interferón. Estas mutaciones se desarrollan a lo largo de la enfermedad y afectan la capacidad del sistema inmunitario del huésped para reconocerlo. Algunos estudios han encontrado asociaciones contradictorias entre las mutaciones y una respuesta deficiente al interferón, que no han sido confirmadas por otros estudios. La aparición de mutantes pre-core durante la terapia suele predecir la incapacidad de erradicar el virus, pero los cambios en la región del núcleo no afectan el pronóstico general de la enfermedad. Los mutantes pre-core pueden causar recaídas graves de la infección por VHB tras un trasplante de hígado.

Factores que determinan la respuesta de los pacientes con hepatitis B crónica al tratamiento antiviral

• Favorable
  • género femenino
  • Heterosexualidad
  • Adherencia al tratamiento
  • Breve historia de la infección
  • Alta actividad de transaminasas séricas
  • Presencia de signos histológicos de actividad
  • Niveles bajos de ADN del VHB
• Desfavorable
  • Homosexualidad
  • infección por VIH
  • Infección de larga duración
  • Origen oriental

En un seguimiento de 3 a 7 años de 23 pacientes que respondieron al tratamiento con interferón, se detectó una recaída en 3, mientras que 20 permanecieron HBeAg negativos y asintomáticos y 13 se volvieron HBsAg negativos.

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Pacientes negativos al ADN del VHB y del HBeAg

Estos pacientes se caracterizan por una edad avanzada y una enfermedad hepática en un estadio más avanzado. No existe un tratamiento específico para esta categoría de pacientes; es principalmente sintomático e incluye una amplia gama de fármacos conocidos. El ácido ursodesoxicólico, un ácido biliar hidrófilo seguro y no tóxico, reduce el efecto de los ácidos biliares tóxicos retenidos en pacientes con daño hepatocelular. En una dosis diaria de 500 mg, reduce la actividad de las transaminasas séricas en pacientes con hepatitis crónica. En algunos casos, se detectan anticuerpos anti-HBe, pero en presencia de ADN del VHB en el suero.

Detección de carcinoma hepatocelular en pacientes

Los pacientes con HBsAg positivo y hepatitis crónica o cirrosis, especialmente los hombres mayores de 45 años, deben someterse a exámenes preventivos regulares para la detección temprana del carcinoma hepatocelular, cuando sea posible la resección hepática. Se realizan análisis séricos de alfafetoproteína y ecografía cada 6 meses.